Effects of 2-bromoterguride, a dopamine D2 receptor partial agonist, in animal models for negative symptoms and cognitive dysfunctions associated with schizophrenia

Abstract

Schizophrenia is a severe psychiatric disorder, affecting about one percent of people. The treatment of schizophrenia involves alleviating the positive symptoms, negative symptoms and cognitive deficits. Overall, available antipsychotic drugs (APDs) can successfully silence the positive symptoms due to antagonistic actions on dopamine D2 receptors. Unfortunately, the APDs are associated with aversive side effects and there is still severe paucity in the treatment of negative symptoms and cognitive impairments. 2-Bromoterguride (2BT) is a dopamine D2 receptor partial agonist that shows antipsychotic-like effects in rats without inducing extrapyramidal side effects and metabolic changes. In addition to its action on D2 receptors, 2BT has affinities for several other receptor types implicated in the pathophysiology of schizophrenia, including the serotonergic and glutamatergic systems, and hence meets the prerequisites for a putative atypical APD. The objective of this PhD study, which consisted of two main projects, was to investigate the effects of 2BT on negative symptoms and cognitive deficits in drug-induced animal models. In the first project, the effect of 2BT on sensory motor gating, was measured via the prepulse inhibition of the acoustic startle response (PPI). PPI deficits in male rats were induced using either apomorphine or the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist phencyclidine (PCP). The results showed that 2BT could block the effect of both apomorphine and PCP, indicating that 2BT has an atypical APD character in vivo. For the second experiment, a subchronic PCP (scPCP) treatment protocol was established, which caused cognitive deficits in male rats when these were tested in the Novel Object Recognition (NOR) test. Our results showed that 2BT was effective in ameliorating the scPCP treatment-induced object recognition deficit in the NOR test. In order to evaluate the effect of 2BT on negative symptoms of schizophrenia, the same scPCP treatment protocol which induced cognitive impairments in the NOR test, was used to induce social aversion in male rats. The study showed an effective disruption of social behaviours in the rats by scPCP and that 2BT successfully attenuated the social deficit. For the final study included in the first project, the impact of acute 2BT treatment on prolactin secretion was evaluated by performing a prolactin enzyme-linked immunosorbent assay. The result showed that 2BT belongs to the non-hyperprolactinemia-inducing APDs and implicates that 2BT has a profitable side-effect profile. The results from this PhD study strengthens the hypothesis of the beneficial effects elicited by dopamine D2 partial agonists like 2BT, for treatment of the complete range of symptoms in schizophrenia. Finally, the second project was dedicated to the validation of the scPCP model for social withdrawal in schizophrenia. For this purpose, an olfactory habituation/dishabituation test with both non-social and social odours was conducted to control the absence of PCP-induced anosmia in the animals used to study social interaction in the previous study. Olfactory defects would severely impact the behaviour of the rats in the social interaction test and thus, needed validation due to a serious lack of such control measures in the literature. The results, which did indicate normal olfactory function in the rats treated with scPCP hence, have important implications for the correct interpretation of the social interaction deficit of the scPCP rat model.

Schizophrenie ist eine schwere psychiatrische Störung, von der etwa ein Prozent der Weltbevölkerung betroffen ist. Eine effektive Behandlung der Schizophrenie beinhaltet eine Abmilderung bzw. Aufhebung der Positivsymptomatik, der Negativsymptomatik und kognitiver Defizite. Allerdings sind die heute verfügbaren Antipsychotika (APDs) hauptsächlich bei der Behandlung der Positivsymptomatik erfolgreich. Wirksame Behandlungsoptionen für die Negativsymptomatik und kognitive Beeinträchtigungen liegen nicht vor. 2-Bromotergurid (2BT) ist ein Dopamin-D2-Rezeptor-Partialagonist, der bei Ratten eine antipsychotisch-ähnliche Wirkung zeigt, ohne extrapyramidale Nebenwirkungen und Stoffwechselveränderungen auszulösen. Zusätzlich zu seiner Wirkung auf D2-Rezeptoren besitzt 2BT Affinitäten für mehrere andere Rezeptortypen, die an der Pathophysiologie von Schizophrenie beteiligt sind, einschließlich der serotonergen und glutamatergen Systeme und erfüllt somit die Voraussetzungen für ein mutmaßliches atypische APD. Das Hauptziel dieser Doktorarbeit war es, die Wirkung des Dopamin-D2-Rezeptor-Partialagonisten 2BT auf Substanz-induzierte Verhaltenseffekte mit Relevanz zur Symptomatik der Schizophrenie (Negativsymptomatik, kognitive Defizite) in tierexperimentellen Studien an Ratten zu untersuchen. Die Versuchsergebnisse wurden innerhalb von zwei Projekten gewonnen. In dem ersten Projekt der Arbeit wird die Wirkung von 2BT auf die Präpulsinhibition (PPI) der akustisch ausgelösten Schreckreaktion (ASR) beschrieben. PPI-Defizite wurden mit Apomorphin oder dem nicht-kompetitiven N-methyl-D-aspartat-Rezeptor-Antagonisten Phencyclidin (PCP) induziert. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass 2BT die Apomorphin- und PCP-induzierten PPI-Defizite antagonisieren konnte und geben einen ersten Hinweis auf den atypischen Charakter von 2BT. Das zweite Experiment des Projekts beschreibt die Etablierung und Anwendung einer subchronischen PCP-Behandlung im Novel Object Recognition (NOR)-Test. Die wiederholte Gabe von PCP führte im NOR-Test zu kognitiven Defiziten, die durch 2BT signifikant reduziert werden konnten. Für den dritten Versuch des Projekts wurde die oben beschriebene subchronische PCP-Behandlung verwendet, um bei männlichen Ratten eine soziale Aversion zu induzieren. Die Studie zeigt, dass die PCP-Behandlung das Sozialverhalten der Ratten reduzierte und 2BT erfolgreich das soziale Defizit abschwächte. Im abschließenden Experiment des ersten Projekts wurde die Wirkungen von 2BT auf die Prolaktinsekretion mittels eines Enzyme-linked Immunosorbent Assays untersucht. Die Ergebnisse des Experiments legen nahe, dass 2BT zu den nicht-Hyperprolaktinämie-induzierenden APDs gehört und ein vorteilhaftes Nebenwirkungsprofil besitzen könnte. Die Ergebnisse der dargestellten Arbeit stärken die Hypothese, das Dopamin-D2-Partialagonisten wie 2BT für die Behandlung der gesamten Bandbreite der Schizophreniesymptomatik eingesetzt werden könnten. Das zweiteProjekt widmete sich der Validierung des in der ersten Arbeit eingesetzten subchronischen PCP-Modells, mit dem u. a. ein Defizit des Sozialverhaltens induziert wurde. Zu diesem Zweck wurde ein olfaktorischer Habituationstest mit sowohl nicht-sozialen als auch sozialen Gerüchen durchgeführt, um zu kontrollieren, ob PCP eine Beeinträchtigung der Geruchsleistung bei den eingesetzten Tieren auslöst. Obwohl jegliche olfaktorischen Störungen eine deutliche Auswirkung auf das Sozialverhalten der Ratten während des sozialen Interaktionstests hätte und die Aussagekraft der gewonnen Ergebnisse hinterfragt werden müsste, wurden solche Kontrollexperimente in vergleichbaren Studien anderer Arbeitsgruppen nicht durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass die wiederholte Gabe von PCP keine olfaktorischen Störungen induzierte und somit von einer korrekten Interpretation der Erkenntnisse ausgegangen werden kann.