Untersuchungen zur Prozessierung neuer visueller Reize in fronto-limbischen Netzwerken bei akut psychotischen und nicht antipsychotisch behandelten Patienten mit paranoider Schizophrenie mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT)

Abstract

Die Schizophrenie ist eine häufige und prognostisch schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, deren Ätiologie bislang nicht abschließend geklärt ist. Eine Störung verschiedener Neurotransmittersysteme wird insbesondere im Rahmen des akuten Krankheitsgeschehens angenommen, wobei einem hyperaktiven subcorticalen Dopaminsystem nach wie vor eine wesentliche Rolle zugeschrieben wird. Der Hippocampus (HC) ist eine Hirnstruktur des medialen Schläfenlappens, welche maßgeblich an der Langzeitgedächtnisbildung und der Verarbeitung neuer sensorischer Informationen beteiligt ist, wobei diese Prozesse entscheidend über dopaminerge Neuromodulation realisiert werden. Strukturelle und funktionelle Störungen in diesem Hirnareal sind einer der konsistentesten Befunde der Schizophrenie-Forschung. Aktuelle pathophysiologische Konzepte gehen von hippocampalen Veränderungen als einem zentralen Faktor in der Genese des hyperdopaminergen Zustandes und dem Entstehen von Positivsymptomatik wie wahnhaftem Erleben bei akut-psychotischen Schizophrenie-Patienten aus. Die Hypothese der aberranten Salienzzuschreibung geht dabei psychologisch von einer veränderten Bedeutungszuschreibung zu externen und internen Stimuli aus, was das Auftreten von Positivsymptomatik nach sich ziehe. Studienergebnisse weisen auf ein Netzwerk von Hirnstrukturen wie dem orbitofrontalen Cortex (OFC), dem anterioren cingulären Cortex (ACC) und der Insula hin, dem „Salienz-Netzwerk“, in dem diese Prozesse maßgeblich durch dopaminerge Neurotransmission realisiert werden. Bisherige Studien wurden überwiegend an antipsychotisch behandelten Patienten durchgeführt, wobei die Einnahme von Antipsychotika differenzierte und, in Abhängigkeit von Dauer und Art der eingesetzten Substanzen, heterogene Auswirkungen auf das Gehirn hat, welche die Aussagekraft derartiger Studien deutlich limitieren. Gegenstand dieser Dissertation ist eine Querschnittstudie mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT), in der einer Gruppe von 16 an einer Schizophrenie erkrankten Patienten, welche zum Untersuchungszeitpunkt Positivsymptomatik zeigten und frei von antipsychotischer Medikation waren, mit einer Gruppe 20 gesunder Kontrollprobanden verglichen wurde. Im Rahmen der fMRT-Untersuchung wurden den Probanden Landschaftsbilder präsentiert, deren Grad an Neuheit moduliert wurde. Beide Probandengruppen zeigten eine signifikante hippocampale Aktivierung für neue im Vergleich zu bekannten Bildern aber nur in der Gruppe der Kontrollprobanden fand sich eine Korrelation dieser Aktivierung mit der Wiedererinnerungsleistung 24 Stunden nach der MRT-Untersuchung. Nur für die Patientengruppe fand sich zudem eine reliable Aktivierung des OFC für den Neuheitskontrast. Eine neuheitsabhängige Zunahme der funktionellen Konnektivität von HC und OFC mit dem ventralen Striatum (VS) und dem rostralen ACC (rACC) konnte in der Patientengruppe nachgewiesen werden. Die Wahnsymptomatik der untersuchten Patienten korrelierte zudem positiv mit der Differenz der funktionellen Konnektivität von HC und OFC mit dem rACC. Eine wesentliche Schlussfolgerung aus den Studienergebnissen ist somit, dass eine veränderte Prozessierung neuer Reize in fronto-limbischen Netzwerken möglicherweise im Zusammenhang mit dem Entstehen von wahnhafter Symptomatik bei akut-psychotischen und unbehandelten Patienten mit einer Schizophrenie steht.

Schizophrenia can be considered one major mental disease with high prevalence and rather severe prognosis. Yet its aetiological and pathophysological basis remains not fully explained. Disturbed neurotransmitter signaling is present especially during acute phases of the disease with dopamine playing a major role. The hippocampus (HC) is a structure of the medial temporal lobe critically involved in long-term memory processes as well as detecting and signaling stimulus novelty. Both these processes depend on intact dopaminergic signaling. Structural and functional abnormalities in this brain region constitute one of the most replicated findings in schizophrenia research. Recent pathophysiological models highlight the role of hippocampal aberrations as a possible offspring of the hyperdopaminergic subcortical condition in acute schizophrenia and for the origin of positive symptoms such as delusions. The aberrant salience hypothesis claims that at a psychological level of explanation patients attribute salience to external and internal stimuli inadequately, resulting in delusions and hallucinations. Recent research points to a network of brain-structures involving the orbitofrontal cortex (OFC), anterior cingulate cortex (ACC) and insula, termed “salience-network”, realizing these processes essentially depending on dopaminergic signaling. Studies so far have broadly been carried out with patients receiving antipsychotic medication known to exert heterogeneous effects on brain function depending on specifity of drugs administered and duration of intake. In this study, a group of 16 patients with paranoid schizophrenia was compared to a group of 20 matched healthy individuals using functional magnetic resonance imaging (fMRI). Importantly, all patients experienced positive symptoms at time of participation and were free of antipsychotic medication. Participants were shown complex scene stimuli with modulated degree of novelty. Presentation of novel vs. familiar images was associated with hippocampal activation in both patients and healthy controls, but only healthy controls showed a positive relationship between novelty-related hippocampal activation and recognition memory performance after 24 hours. Moreover, patients showed a robust neural response in the OFC during presentation of novel stimuli. Functional connectivity analysis in the patients further revealed a novelty-related increase of functional connectivity of both the hippocampus and the OFC with the ventral striatum (VS) and the rostral ACC (rACC). Notably, delusions correlated positively with the difference of the functional connectivity of the hippocampus vs. the OFC with the rACC. Thus, a central finding of this research is that alterations of fronto-limbic novelty processing may contribute to the pathophysiology of delusions in acute psychotic schizophrenia patients off antipsychotic medication.