Human endogenous retroviruses aid embryonic development

Abstract

Human genome has been expanded to approximately 8% by multiple waves of retroviral invasions, followed by lateral expansion, mainly in germ cells. Recent advancements provide substantial evidence that few families of Human Endogenous Retro-Viruses (HERVs) are co-opted to regulate cell-type specific physiological networks. Following up, we show that diverse modes of HERV-H activity have played a pivotal role in the evolution and development of human- specific embryogenesis including pluripotency. HERV-H provides binding sites for pluripotency transcription factors and serves as a major source for ncRNAs and chimeric transcripts in hPSCs. The interplay of host kruepel box proteins with HERV- H transcription determines the stability of human pluripotency. We updated the transcriptomic and transposcriptomic atlas of Human Preimplantation Embryogenesis (HPE) that re-define the progression of HPE at single-cell resolution. We characterize an unattended cell population in HPE that did not commit to any of the known lineages to form a stable preimplantation blastocyst. ICM being considered as reference frame for the purity of hESCs in naive/primed state conflict, we redefine ICM which adds another layer to the understanding of basic and regenerative biology. Committed and non-committed cells are distinguished by the reactivation of full-length HERVs and mutagenic retrotransposons respectively. We show that HERV-H transcripts control younger mutagenic elements with the mechanisms not known to us yet. Additionally, we also show that HERV-H expression is also prominent during fertilization and early stage of embryogenesis. We find the contrasting pattern of distinct loci of HERV-H during HPE, few of them driving the stage-specific markers that might determine the commitment of host cells to pluripotent lineages. Upon comparing the embryonic lineages and pluripotent states between primates, we decipher the probable mechanisms shaping the human-specific nature of embryogenesis. Much divergence within primate early development is owed to de-novo genes and chimeric transcripts that were remodeled by HERV-H. Moreover, HERV-H orchestrates the human-specific role in stabilizing self-renewal/pluripotency during HPE as inferred from transcriptome-wide cross-species comparison of primate pluripotent cells. Nevertheless, the HERV-H-derived regulatory network has been incorporated, and appears to be an essential feature of human pluripotency in native state. I show that HERV-H derived genes distinguishes the different pluripotent states in human embryos which plays pivotal role in the self-renewal during embryonic development and somatic reprogramming too. I show that the human pluripotency is required to maintain human-specificity in vitro to concur the native biological states with high fidelity. Finally, we show that HERV-H displays human-specific cross-talk with host-factors in distinct developmental lineages, including in-vivo and in vitro human pluripotent states. Finally our check-list of markers would be advantageous in order to sort in vitro pluripotent cells resembling in-vivo cells.

Das menschliche Genom hat durch mehrere Wellen von retroviraler Invasion eine Ausdehnung von 8% erfahren, gefolgt von einer lateralen Ausdehnung hauptsächlich in Keimzellen. Neuere Forschung hat ergeben, dass nur wenige Familien der Humanen Endogenen Retro-Viren (HERV) kooptiert wer- den, um zelltypenspezifische physiologische Netzwerke zu regulieren. Davon ausgehend zeigen wir, dass verschiedene Modi der HERV-H-Aktivität eine herausragende Rolle in der Evolution und En- twicklung der humanspezifischen Embryogenese, einschließlich der Pluripotenz, innehaben. HERV-H liefert Andockstellen für Pluripotenz-Transkriptions-Faktoren und dient als eine Quelle für ncRNAs und chimäre Transkripte in hPSCs. Das Zusammenspiel der Krüppel-Box-Proteine des Wirts mit der HERV-H-Transkription determiniert die humane Pluripotenz. Wir haben den transkriptomischen Atlas der humanen Präimplantations-Embryogenese (HPE) aktualisiert, was den Fortschritt der HPE auf Ebene der Einzelzellen- Resolution neu definiert. Wir beschreiben eine bisher vernachlässigte Zellpopulation bei der HPE, die sich bei der Formung einer stabilen Pra ̈implantations-Bastocyste für keine der bekannten Zelltypen determinieren ließ. Während ICM als Referenzrahmen für die Reinheit von hESCs einen Konflikt von naivem und präpariertem Zustand konstatiert, definieren wir ICM neu, was für die regenera- tive Biologie eine weitere Ebene eröffnet. Determinierte und nicht-determinierte Zellen unterscheiden sich durch die Reaktivierung von sowohl langen HERVs als auch mutagenen Retrotransposons. Wir zeigen, dass HERV-Transkripte jüngere mutagene Elemente kontrollieren. Darüber hinaus zeigen wir, dass der HERV-H-Ausdruck auch während der Befruchtung und der frühen Embryogenese prominent sind. Wir haben ein kontrastierendes Muster bestimmter loci von HERV-H während der HPE gefunden, wovon wenige die phasenspezifischen Marker antreiben, welche die Determinierung der Wirtszellen hin zu pluripotenten Zelltypen bestimmt. Beim Vergleich von embryonischen Zelltypen und pluripotenten Phasen bei Primaten haben wir den möglichen Mechanismus entschlüsselt, der die humanspezifische Natur der Embryogenese hervorbringt. Einige Divergenz innerhalb der frühen Entwicklung der Primaten verdankt sich de-novo-Genen und chimären Transkripten, die von HERV-H umgestaltet wurden. Vielmehr gestaltet HERV-H die humanspezifische Rolle bei der Selbsterneuerung/Pluripotenz während der HPE, wie Rückschlüsse vom transkriptomweiten, speziesübergreifenden Vergleich von pluripotenten Zellen bei Primaten zulassen. Dennoch wurde das HERV-H-abhängige regulierende Netzwerk inkorporiert und scheint für den ursprünglichen Zustand der humanen Pluripotenz essentiell zu sein. Ich zeige, dass HERV- H eine humanspezifische Rolle innehat bezüglich der Selbsterneuerung/Pluripotenz sowohl während der embryonischen Entwicklung als auch der somatischen Reprogrammierung. Des Weiteren zeige ich, dass humane Pluripotenz notwendig ist für die Humanspezifizität in vitro, um in hoher Genauigkeit kongruent mit den ursprünglichen biologischen Phasen zu sein. Schließlich zeige ich, dass HERV-H einen humanspezifischen Dialog mit den Wirtfaktoren in bestimmten entwicklungsgemäßen Zelltypen aufweist, wie u.a. in in-vivo und in vitro pluripotenten Zuständen, und somit eine verlässliche Grundlage für klinische Anwendungen liefert.