Zytokinkonzentrationen im Serum und in der bronchoalveolären Flüssigkeit als Marker der Pathogenese und Prognose bei systemischer Sklerose

Abstract

Die systemische Sklerose (SSc) gehört zu den seltenen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, bei der sich typischerweise eine gesteigerte Produktion von extrazellulärer Matrix, eine endotheliale Dysfunktion sowie eine veränderte Immunantwort nachweisen lässt. Die SSc wird als eine Multisystemerkrankung des Bindegewebes mit autoimmunologischem Hintergrund verstanden, deren Ätiologie bislang unklar ist. In der vorliegenden Arbeit wurden Zytokin- und Chemokinkonzentrationen im Serum und in der bronchoalveolären Lavage Flüssigkeit (BALF) von SSc-Patienten, Kontrollpatienten mit anderen Lungenerkrankungen und gesunden Spendern gemessen und untereinander sowie mit klinischen Parametern in Beziehung gesetzt, mit dem Ziel, Zytokine zu identifizieren, die eine Schlüsselstellung in der Ätiologie und in der Pathogenese der SSc innehaben. Weiterhin wurde nach Korrelationen zwischen Zytokinkonzentrationen und SSc-assoziierten Lungenveränderungen geforscht. Mit Verlaufsuntersuchungen sollte zusätzlich eine Aussage über den prädiktiven Wert von Zytokinkonzentrationen für die Entwicklung der Lungenfunktion getroffen werden. Mit Hilfe der vorliegenden Arbeit konnten spezifische Veränderungen im Zytokinnetzwerk sowohl in der BALF als auch im Serum von SSc-Patienten nachgewiesen werden. Es wurden Schlüsselzytokine wie MCP-1 und IL-8 identifiziert, die mit einer Lungenfibrose assoziiert sind und mit deren Hilfe eine Verschlechterung der SSc-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) vorausgesagt werden kann. Es wurde eine Assoziation von Zytokinen und Lungenfunktionsparametern deutlich. Eindrucksvoll und bislang nicht beschrieben ist die Assoziation von erhöhten Zytokinspiegeln in der BALF und dem Anti-AT1-R-Ak- bzw. Anti-ETA-R -Ak-Status bei SSc-Patienten mit der Verschlechterung einer ILD bzw. mit der Entwicklung einer Lungenerkrankung im Endstadium. Damit erlangen einerseits BALF-Zytokinkonzentrationen einen prognostischen Stellenwert und andererseits die BALF als Untersuchungsverfahren eine klinische Bedeutung, die über die Diagnostik spezifischer Lungenveränderungen hinausreicht. In Zusammenschau der hier vorgestellten Ergebnisse sind MCP-1 und IL-8 sowie Anti-AT1-R-Ak bzw. Anti-ETA-R-Ak viel versprechende Kandidaten für eine kausale „targeted therapy“ in der Behandlung der SSc. Diese Zytokine könnten perspektivisch als Krankheitsmarker sowohl für die Diagnose als auch als Verlaufsparameter oder als Prognosefaktoren etabliert werden.

Systemic sclerosis (SSc) is a rare connective tissue disease characterized by increased production of extracellular matrix, endothelial dysfunction and immunity abnormalities. SSc is considered as a devastating multiorgan disease of unknown etiology with an autoimmunological background. In the present work we have measured levels of cytokines and chemokines in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and serum in cohorts of Ssc-patients, patients with other lung diseases and healthy donors. We have analyzed differences in order to identify key cytokines specifically involved in the pathogenesis of Ssc-related lung disease. Furthermore, correlation of cytokine and chemokine levels with clinical parameters, especially with signs of lung fibrosis was studied. Additionally we have analyzed the predictive value of cytokines by follow-up investigations. The present study identified several abnormalities in the cytokine and chemokine networks in BALF and serum of Ssc-patients. We have recognized key cytokines for example MCP-1 an IL-8, which were associated with lung fibrosis and able to predict worsening of interstitial lung disease in Ssc-patients. Beyond that we found an association between cytokine levels and lung function parameters. Most convincing and not previously shown, high cytokine levels in BALF together with high levels of Anti-AT1-receptor- Antibodies (Anti-AT1-R-Ab) respectively Anti-ETA-receptor-Antibodies (Anti- ETA-R-Ab) were associated with worsening of interstitial lung disease (ILD) and the development of endstage ILD. For this reason levels of BALF cytokines achieve prognostic importance and BALF gets clinical impact beyond the diagnosis of specific lung disease. According to our results, MCP-1 and probably IL-8 and Anti-AT1-R-Ab respectively Anti-ETA-R-Ab appear to be the most promising candidate for a targeted therapy in systemic sclerosis. These cytokines may be perspectively established as marker for diagnosis, progression and prediction.