Kolorektal Karzinome (CRC) sind die dritthäufigste Krebsart weltweit und jedes Jahr werden 1.4 Millionen Fälle neu diagnostiziert. Nur ein sehr kleiner Teil der fortgeschrittenen Tumore reagiert auf die vorhandenen Therapien. Daher ist es wichtig, das genetische Profil der CRC-Tumore besser zu verstehen, insbesondere im Hinblick auf die personalisierte Medizin. Hieran anknüpfend hat das IMI OncoTrack Projekt eine Pan-Omics Studie durchgeführt. Darin wurden Genom, Exom, Methylom und Transkriptom von 106 CRC Tumoren, 46 Organoid Modellen (PDO) und 59 Xenografts (PDX) sequenziert und die Arzneimittelsensitivität der Modelle in Bezug auf 16 Medikamente bestimmt. Als Kontrollen und zur Beschreibung der Umgebung der Tumore wurde das Transkriptom von 43 Darm- und Leber-Kontrollen in dieser Pan-Omis Studie sequenziert. In diesem Rahmen fand das vorliegende Dissertationsprojekt statt. Der Fokus dieser Arbeit liegt a) auf einer Analyse der Inter- und Intra-Tumorheterogenität und dem Rekapitulieren der molekularen Profile in den Modellen, sowie b) auf der Charakterisierung der Tumormikroumgebung (TME). Hierfür wurden vergleichende molekulare Analysen der Tumore mit ihren entsprechenden präklinischen Modellen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten zunächst, dass das genetische Profil der Modelle gut mit dem der entsprechenden Tumore übereinstimmt. Daher scheinen Modelle das Profil der Tumore im Allgemeinen rekapitulieren zu können. Es fanden sich jedoch auch einige Tumor-Modell-Paare mit verschiedenen Mutationen in Genen wie EGFR, APC, SMAD4, PIK3CA oder TP53 gefunden, die direkt mit CRC assoziiert sind. Darüber hinaus konnte die EGFR Mutation im PDO, die nicht im PDX desselben Patienten vorhanden war, die unterschiedliche Medikamentensensitivität der EGFR-Inhibitoren in den beiden Modellen erklären. Diese Unterschiede in den Tumor-Modell-Paaren spiegeln die initiale Intra-Tumorheterogenität wider, wobei einige der Tumore eindeutig aus verschiedenen Tumorklonen mit unterschiedlichen Mutationsprofilen bestehen. Die Ergebnisse aus der TME-Analyse zeigen zwei Arten von Gen-Gruppen: einmal eine TME der molekularen CRC-Subgruppen, und einmal eine allgemeine gruppenunspezifische TME, welche in allen Tumoren zu finden ist. Innerhalb der gruppenspezifischen TME Gen-Gruppen konnten wiederum Gene identifiziert werden, die eine wichtige Rolle in der Ausbildung der Tumorumgebung spielen. Dazu gehören GREM1, welches von Krebs-assoziierten Fibroblasten exprimiert wird; oder LOXL1, welches bei der Reorganisation der extrazellulären Matrix beteiligt ist; aber auch SLC15A3, welches die Zellaktivität der Makrophagen und dendritischen Zellen reguliert. Nimmt man die Analysen der Tumorheterogenität und der Tumormikroumgebung zusammen, wird deutlich, dass die Tumormasse von CRC-Tumoren genetisch komplex ist und aus mehreren Tumorklonen mit verschiedenen Mutationen besteht. Zudem, konnten wir verschiedene Gene, welche relevant für die Mikroumgebung der Tumore sind, in den CRC-Subgruppen identifizieren, was wiederum zur molekularen Komplexität beiträgt. Daher müssen für Biomarker-Studien, sowohl die Heterogenität als auch der Einfluss der TME beachtet werden.
