Kutane Dendritische Zell-Subpopulationen in Pathogenese und Therapie dermatologischer Erkrankungen

Abstract

Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems. Sie stellen die Verbindung zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem dar und entscheiden über die Art der Immunantwort, über Toleranz oder Immunität. Inzwischen ist bekannt, dass es zahlreiche unterschiedliche DC Subtypen gibt. Bis vor kurzem war eine eindeutige Differenzierung von Makrophagen, cDCs und moDCs in der Haut unmöglich. Somit blieb der Beitrag der einzelnen myeloiden Subpopulationen in der Hautintegrität und Hautimmunität ungeklärt. Mit unseren hier beschriebenen Arbeiten konnten wir dazu beitragen, die verschiedenen myeloiden Zellsubpopulationen der Haut zu identifizieren und zu differenzieren. Durch eine Kombination verschiedener Oberflächenmarker in der Durchflußzytometrie ist es uns nun gelungen, bislang unbekannte Funktionen der verschiedenen myeloiden Subpopulationen in der Maushaut zu charakterisieren. Im Kontaktekzemmodell infiltrieren eine große Anzahl von Ly-6C+-Monozyten aus dem Blut in die entzündete Dermis und generieren moDCs. Während der frühen Phase eines Psoriasismodells infiltrierten Neutrophile die Epidermis, Monozyten und moDCs waren in der Dermis vorherrschend. Während der späten Phase dominierten lokal proliferierende Langerhans Zellen in der Epidermis und Makrophagen in der Dermis. Weiterhin untersuchten wir die Rolle der einzelnen DC-Subpopulationen im therapeutischen Kontext im Mausmodell. In der Allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT) haben Mikropartikel-Adjuvanzien, nämlich Strontium-doped hydroxyapatite porous spheres (SHAS), nicht nur Adjuvanseigenschaften, sondern sie sind auch vielversprechende Vakzinierungsträger infolge ihrer einmaligen Proteinbindungseigenschaften. Im Mausmodell konnten wir weiterhin zeigen, dass das direkte Targeting von Impfstoff-Molekülen auf kreuzpräsentierende DCs mittels XCR1 eine neuartige und vielversprechende Methode zur Induktion von protektiven CD8+ T-Zell-Antworten darstellt. Mittels Laser-generierten Mikroporen konnten wir die XCR1+ DCs in der oberen Dermis direkt erreichen und so ohne den Zusatz von exogenen Adjuvanzien ein starke protektive Immunantwort im Tumormodell hervorrufen. Die Existenz funktionell äquivalenter XCR1+ dermaler DCs beim Menschen sollte die Translation der laser-assistierten intradermalen Applikation von Tumor-spezifischen Vakzinen ermöglichen. In den nächsten Jahren werden sicherlich zahlreiche weitere neue Erkenntnisse über diese faszinierenden Zellen erforscht werden. Dies wird hoffentlich auch zu innovativen und effektiven Therapien verschiedener Erkrankungen führen.

Dendritic cells (DCs) are the most important antigen-presenting cells of the immune system. They represent the connection between the innate and acquired immune system and decide on the type of immune response, on tolerance or immunity. Until recently, a clear differentiation of macrophages and the different DC subpopulations, conventional DCs and monocyte-derived DCs (moDCs) in the skin was impossible. Thus, the role of the individual myeloid subpopulations remained unresolved in skin integrity and skin immunity. With our work described here, we have been able to help identify and differentiate the various myeloid cell subpopulations of the skin. Through a combination of different surface markers in flow cytometry, we have now succeeded in characterizing hitherto unknown functions of the various myeloid subpopulations in the murine skin. In a model of contact allergy, a large number of LY-6C+-monocytes from the blood infiltrates the inflamed dermis and generates moDCs. During the early phase of a model mimicking psoriatic inflammation neutrophils infiltrate the epidermis, whereas monocytes and moDCs were prevalent in the dermis. During the late phase, local proliferating Langerhans cells dominated the epidermis and macrophages the dermis. We also investigated the role of the different DC subpopulations in therapies in the mouse model. In allergen-specific immunotherapy (ASIT), a microparticle adjuvant, namely strontium-doped hydroxyapatite porous Spheres (SHAS), has not only adjuvant properties on DCs, but was also a promising vaccine carrier due to its unique Protein binding properties. We furthermore showed that direct targeting of vaccine molecules on cross-presenting DCs by means of XCR1 is a novel and promising method for induction of protective CD8+ T-cell responses. Using laser-generated micropores, we were able to reach the XCR1+ DCS directly in the upper dermis and thus produce a strong protective immune response in the tumor model without the addition of exogenous adjuvant. The existence of functionally equivalent XCR1+ dermal DCs in humans should enable the translation of the laser-assisted intradermal application of tumor-specific vaccines. In the next few years, more insights will be explored about these fascinating cells. This will hopefully also lead to innovative and effective therapies of various diseases.