Perinatale Hirnschäden und Neuroprotektion

Abstract

Abstract Perinatal brain damage is a main factor for mortality and long-term morbidity in infants. Several mechanisms have been identified which can lead to perinatal brain injury, such as alterations of oxygen pressure, pharmaceuticals, drugs of abuse, and trauma. The aim of our study was to identify the pathways and mechanisms leading to brain damage on a molecular und biochemical basis and to analyze the effect of the neuroprotective drug recombinant erythropoietin (rEPO). A further aim was to describe the use of the newer and potentially less harmfull antiepileptic drug levetiracteam, which shows little neurotoxicity in experimental animal models and has a good safety records in adults and children. We found that the treatment with rEPO in rodents showed a reduction in hyperoxia induced apoptosis and lead to an inhibition of the induced proteom changes. These changes were accompanied by reduction in oxidativ stress levels, normalization of raised caspase activity, and reduction of neurotrophins in the brain. In a next step, we investigated acute and long term effects of the administration of dizocilpin (NMDA receptor antagonist) und phenobarbital (GABAA receptor agonist) on the developing brain proteome. Our results highlight various signaling pathways leading to decreased neuronal excitability, particularily when neuronal transduction was altered via NMDA and GABAA receptors. Since the use of such potentially harmful antikonvulsive drugs is seen critically, we studied the off label use of levetiracetam in term and preterm infants among neonatologists and pediatric neurologists in German university hospitals. Our results revealed a widespread use of this drug and thus call for randomized and controlled trails investigating efficacy and safety in these cohorts.

Zusammenfassung Perinatale Hirnschäden tragen wesentlich zu frühkindlicher Mortalität und Morbidität bei. In der Vergangenheit konnten unterschiedlichste Noxen und Auslöser perinataler Hirnschäden wie Alterationen des Sauerstoffpartialdrucks, Medikamente, Drogen, Traumata und andere identifiziert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, im Tiermodell mittels molekularbiologischer und biochemischer Methoden verschiedene Schädigungsmechanismen und das Neuroprotektivum rekombinantes Erythropoietin (rEPO) im unreifen Gehirn auf molekularer Ebene zu charakterisieren. Zudem sollte in einer Umfrage an deutschen Universitätskliniken eine Übersicht zum Gebrauch des modernen Antikonvulsivums Levetiracetam, welches im Tiermodell eine geringere Neurotoxizität als etablierte Antikonvulsiva aufweist, erstellt werden. Wir fanden, dass eine Behandlung mit rEPO sauerstoff-induzierte Apoptose in Nagetier-Gehirnen deutlich senken kann. Zudem wurden die hyperoxie-induzierten Proteomveränderungen durch rEPO inhibiert. Dabei spielten Mechanismen wie Reduktion des oxidativen Stresses, die Normalisierung einer gesteigerten Caspaseaktivität und die Erniedrigung bestimmter Neurotrophine im Gehirn eine Rolle. Weiterhin konnten wir sowohl akute als auch langfristige Effekte auf das Proteom des Gehirns durch die perinatale Gabe von Dizocilpin (NMDA-Rezeptor-Antagonist) und Phenobarbital (GABAA-Rezeptor-Agonist) nachweisen. Unsere Ergebnisse zeigen Veränderungen in verschiedenen Signalwegen auf, welche durch verminderte neuronale Erregbarkeit moduliert werden. Hierdurch können wiederum wichtige Schritte der neuronalen Entwicklung beeinflusst werden, was die besondere Bedeutung der Signaltransduktion über NMDA- und GABAA-Rezeptoren hervorhebt. Da aus diesem Grund der Gebrauch von Medikamenten wie Phenobarbital mittlerweile kritisch gesehen wird, untersuchten wir im Rahmen einer fragebogen-gestützten Umfrage den klinischen „off label“ Einsatz des neuen Antikonvulsivums Levetiracetam bei Frühgeborenen und Reifgeborenen. Es zeigte sich, dass Levetiracetam bereits in vielen neonatologischen Abteilungen in Deutschland angewandt wird. Damit wird klar, dass dringend eine systematische Erfassung von Wirksamkeit und Nebenwirkungen dieses Medikaments erforderlich ist.