Zur Wirkung vaskulärer Adrenorezeptoren in der High-Density-Lipoprotein- induzierten Relaxation menschlicher Koronararterien

Abstract

Hintergrund: Epidemiologische Studien haben eine niedrige Plasmakonzentration des High Density Lipoprotein (HDL) mehrfach als unabhängigen Risikofaktor für arteriosklerotisch bedingte Krankheiten bestätigt. Eine medikamentöse HDL- Anhebung hat bisher jedoch nicht zu einer Mortalitätsreduktion geführt. Ein Erklärungsansatz liegt in der funktionellen Komplexität der HDL-Partikel. Die antiatherogenen Eigenschaften des HDL werden klassischerweise dem reversen Cholesterintransport zugeschrieben. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, dass HDL eine Vielzahl pleiotroper vasoprotektiver Effekte vermittelt. Hierzu zählt insbesondere eine HDL-induzierte Vasorelaxation, die der endothelialen Dysfunktion als arteriosklerotischer Primärläsion entgegenwirkt. In der Regulation des Gefäßtonus kommt den vaskulären Adrenorezeptoren des sympathischen Nervensystems eine fundamentale Rolle zu. Ein Zusammenhang zur HDL-induzierten Vasorelaxation wurde jedoch bisher nicht untersucht. Methoden: Anhand von flussabhängigen isometrischen Tonusmessungen, glattmuskulären Potenzialableitungen und Bestimmung der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP in explantierten menschlichen Koronararterien (n=22 Transplantationspatienten) untersuchten wir eine Interaktion zwischen Adrenorezeptoren und der HDL- induzierten Vasorelaxation. Wir applizierten gepooltes HDL gesunder Probanden in einer Konzentration von 50 mg/dL. Ergebnisse: Die HDL-Einwirkung resultierte in einer für alle Flussraten (3–100 mL/min) signifikanten Vasorelaxation gegenüber der Kontrolle. Dies ging mit einer glattmuskulären Hyperpolarisation und Erhöhung der cAMP- und cGMP-Spiegel einher. Der maximale relaxierende bzw. hyperpolarisierende HDL-Effekt fand sich bei der höchsten Flussrate. HDL verbesserte die flussvermittelte Tonusminderung bzw. Hyperpolarisation um mehr als 30 %. Zudem zeigte sich unter HDL ein Zusammenhang zwischen Nukleotidkonzentration und Gefäßtonus im Sinne einer chemomechanischen Kopplung. Die Blockade der α- und β-Adrenorezeptoren mit Phentolamin und Propranolol führte zu einer flussabhängigen Reduktion der HDL- induzierten Vasorelaxation. Bei der höchsten Flussrate waren über zwei Drittel des relaxierenden HDL-Effektes aufgehoben. Quantitativ stand für diese Aufhebung die α-Blockade im Vordergrund. Interessanterweise setzte sich der Effekt der simultanen α- und β-Blockade nicht aus den Effekten der Einzelblockaden zusammen. So konnte eine alleinige α-Blockade die HDL- induzierte Relaxation bei hohen Flussraten sogar in eine Konstriktion umwandeln, was mit einer starken Erniedrigung der cAMP- und cGMP-Spiegel einherging. Aufgrund dieser nicht-additiven Dynamik führten wir eine deskriptive Wichtungsrechnung durch. Nach diesem qualitativen Modell ist die Interaktion zwischen β-Rezeptoren und HDL bei niedrigen Flussraten am stärksten ausgeprägt, während die Interaktion zwischen HDL und α-Rezeptoren bei hohen Flussraten am stärksten zum Tragen kommt. Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit liefert erstmals Evidenz für eine Interaktion zwischen HDL- Partikeln und vaskulären Adrenorezeptoren. Wir folgern, dass ein Teil der HDL- induzierten Vasorelaxation auf einer flussabhängigen Inaktivierung vasokonstriktorischer α-vermittelter Signalkaskaden bzw. Aktivierung relaxierender β-vermittelter Signalkaskaden beruht. Dies ergänzt die mechanistische Konzeption der HDL-induzierten Vasorelaxation um eine neue Wirkungshypothese und erfordert im Lichte neuer HDL-basierter Therapieoptionen dringend weitere Untersuchungen.

Background: Epidemiological studies have repeatedly confirmed low plasma levels of High Density Lipoprotein (HDL) as an independent risk factor for arteriosclerotic diseases. However, drug-induced HDL elevation has not yet culminated in reduced clinical mortality. This may be explained by the functional complexity of HDL particles, whose antiatherogenic properties are traditionally attributed to reverse cholesterol transport. In contrast, recent evidence suggests a wide range of pleiotropic HDL effects in vascular protection. This includes HDL-induced vasorelaxation, which counteracts endothelial dysfunction as the primary lesion of arteriosclerosis. While sympathetic adrenergic receptors play a fundamental role in the determination of vascular tone, a link to HDL-induced vasorelaxation has not yet been investigated. Methods: Flow-dependent isometric tension, smooth muscle membrane potential and cAMP/cGMP levels were measured in coronary artery segments from 22 patients undergoing heart transplantation. HDL from healthy donors was pooled and applied at a concentration of 50 mg/dL. Results: Exposure to HDL resulted in a significant vasorelaxation at all flow rates (3-100 mL/min), paralleled by smooth muscle hyperpolarization and cAMP/cGMP elevation. The relaxing and hyperpolarizing effect of HDL was greatest at the highest flow rate, leading to an increment of more than 30 % for both flow- mediated relaxation and flow-mediated hyperpolarization, respectively. Furthermore, cyclic nucleotide concentrations and vascular tone were chemo- mechanically coupled under the influence of HDL. Blockade of α- and β-adrenergic receptors through phentolamine and propranolol led to a flow- dependent reduction of HDL-induced vasorelaxation. At the highest flow rate more than two thirds of the relaxing effect was abolished. In quantitative analysis, this was mainly due to α-blockade. Interestingly, the effect of simultaneous α- and β-blockade was not comprised of the effects of individual α- and β-blockade. Indeed, sole α-blockade resulted in a reversal of HDL- induced relaxation into vasoconstriction at higher flow rates with substantial decrease of cAMP and cGMP levels. This non-additive dynamic prompted us to conduct a descriptive weighting analysis, according to which interaction of HDL with β-receptors is strongest at low flow whereas HDL interaction with α-receptors is most pronounced at high flow. Conclusion: For the first time, this study provides evidence for an interaction of HDL particles with vascular adrenergic receptors. We conclude that HDL-induced vasorelaxation is in part based on flow-dependent inactivation of vasoconstrictive α-mediated signal transduction and activation of relaxing β-mediated cascades. This adds a novel hypothesis to the mechanistic conception of HDL-induced vasorelaxation and necessitates further studies in the light of new HDL-based therapies.