Die Myokarditis ist eine Sammelbezeichnung aller akuten oder chronischen entzündlichen Prozesse des Herzmuskels und wird in den meisten Fällen durch kardiotrope Viren verursacht. Coxsackieviren der Gruppe B (CVB3) stellen dabei nachgewiesene Erreger einer viral initiierten Myokarditis dar. Die fundamentale Bedeutung der NK-Zellen hinsichtlich einer effizienten Immunkontrolle der CVB3 Myokarditis wurde bereits durch frühere Arbeiten belegt, welche jedoch nur wenig Information über die potentielle Rolle der NK- Zellen offenbaren. Wir stellen die Hypothese auf, dass individuell ausgeprägte NK-Zellfunktionen und ein spezifisches NK-Zellrezeptorrepertoire großen Einfluss auf den Verlauf einer CVB3-Infektion haben. In dieser Arbeit wurden anhand eines etablierten CVB3 Mausmodells, welches humane Charakteristika bezüglich des Krankheitsverlaufs implementiert, die immunologischen Prozesse infolge einer Enterovirus-induzierten Myokarditis hinsichtlich einer NK- Zellantwort analysiert. Dieses Modell umfasst zum einen permissive A.BY/SnJ Mäuse, die infolge einer CVB3-Infektion eine chronische Myokarditis entwickeln, die mit Viruspersistenz assoziiert ist und zum anderen immunkompetente C57BL/6 Mäuse, die das Virus während der akuten Infektion vollständig aus dem Organismus eliminieren und keine Chronifizierung der Erkrankung ausbilden. Wir konnten zeigen, dass die Resistenz gegenüber einer CVB3-induzierten chronischen Myokarditis in C57BL/6 Mäusen mit der Präsens des aktivierenden Rezeptors NKG2D auf NK-Zellen und effizienter NKG2D-induzierter Effektorfunktionen, wie Zytotoxizität und IFN-γ Sekretion, assoziiert ist. Zusätzlich konnte demonstriert werden, dass resistente C57BL/6 Tiere eine größere Frequenz an reifen (CD11bhigh) splenogenen und kardialen NK-Zellen aufweisen, während permissive A.BY/SnJ Mäuse einen unreifen NK-Zellphänotyp zeigen. Die protektive Wirkung von NKG2D gegenüber einer CVB3-induzierten Myokarditis konnte durch die in vivo Neutralisation bzw. NKG2D Depletion bestätigt werden. Schließlich wurde, durch einen adoptiven Transfer immunkompetenter C57BL/6 NK-Zellen in suszeptible A.BY/SnJ Mäuse, der schützende Einfluss dieser Lymphozytenpopulation gegenüber einer CVB3-induzierten Myokarditis bewiesen. Zusammenfassend konnte diese Arbeit zeigen, dass eine frühe kardiale Infiltration reifer NK-Zellen und insbesondere die Funktionalität des aktivierenden Rezeptors NKG2D eine fundamentale Rolle in der Immunkontrolle einer CVB3 Myokarditis spielen.
Myocarditis is a collective term for all kinds of acute and chronic inflammations of the heart and is in most cases induced by cardiotropic viruses. Group B Coxsackieviruses (CVB3) are well known to trigger a virally caused myocarditis. The functional involvement of NK cells in this disease has been already described more than a decade ago. However, limited information about the functional involvement of NK cells is available. We hypothesized that the individual NK cell function as well as their receptor repertoire determines the outcome following CVB3 infection. To elucidate susceptibility factors and especially the role of NK cells in the different forms of disease progression in viral myocarditis we used an established mouse model of CVB3 myocarditis mimicking the human disease progress. In this model immunocompetent C57BL/6 mice develop acute myocarditis followed by complete elimination of the virus. In contrast, susceptible A.BY/SnJ mice develop following an acute infection a chronic myocarditis with virus persistence. We were able to prove that the resistance to CVB3 induced chronic myocarditis in C57BL/6 mice is associated with the presence of activating NK cell receptor NKG2D and efficient NKG2D functions like cytotoxicity and IFN-γ secretion. The examination of the maturation status of NK cells revealed an immature CD11blow phenotype in A.BY/SnJ mice whereas the mature CD11bhigh NK cells were at higher amount in C57BL/6. Furthermore the protective effect of NKG2D against a CVB3 induced myocarditis was proven by an in vivo neutralisation respectively depletion of NKG2D. Finally, in an adoptive transfer system naive NK cells from immunocompetent C57BL/6 mice had the potential to protect A.BY/SnJ mice from progressive course of a CVB3 infection. Our results indicate an early infiltration of mature NK cells in association of potent activation of cytolytical functions by NKG2D in resistant C57BL/6 mice after CVB3 infection leading to an effective viral clearance compared to susceptible A.BY/SnJ mice emphasizing the functional importance of NK cells in this infection model.
