Die Genetik der Hypertonie: Ein neuer blutdruckregulierender QTL auf Chromosom 6 des Hypertoniemodells SHRSP

Abstract

Im Rattenmodell der zum Schlaganfall neigenden spontan hypertensiven Ratte (SHRSP) wurde eine Region mit zwei Kandidatengenen für Hypertonie auf Chromosom 6, Kallistatin und Bradykininrezeptor B2, genotypisiert. Die Kopplungsanalyse einer Kohorte A von 112 Tieren der zweiten Tochtergeneration (F2) aus einer Kreuzung zwischen hypertensiven SHRSP- und normotensiven WKY- Ratten zeigte eine grenzwertige Kopplung des anonymen Markers D6MGH10 an den systolischen Blutdruck mit einem LOD-Wert von 2,4 sowie an den Pulsdruck mit einem LOD-Wert von 2,9 und an die Herzfrequenz nach übermäßiger Salzaufnahme mit der Nahrung ( Salzbelastung ) mit einem LOD-Wert von 2,5. Die Marker für Kallistatin und für den Bradykininrezeptor B2 zeigten lediglich LOD-Werte von jeweils 1,4 bzw. 1,5 für den basalen Pulsdruck. Um dieses Ergebnis zu validieren, wurden zusätzlich weitere 102 Tiere untersucht, die nach dem gleichen Schema und von genetisch identischen Ausgangsstämmen gezüchtet worden waren. In der erweiterten Kohorte B (n = 214) war eine signifikante Kopplung sowohl des basalen systolischen Blutdrucks mit einem LOD-Wert von 4,8 als auch des basalen Pulsdrucks mit einem LOD-Wert von 4,4 an den Marker D6MGH10 nachzuweisen. Dies bestätigte die vorherigen Ergebnisse und reflektierte die gesteigerte statistische Power der größeren Kohorte. Die Marker der beiden in der Nähe von D6MGH10 kartierten Kandidatengene, nämlich der für Kallistatin und für den Bradykininrezeptor B2, zeigten in der erweiterten Kohorte keine Kopplung. Unser Experiment vermochte bei dem gegebenen α =0,05 mit einer statistischen Power von 80% einen Unterschied im basalen systolischen Blutdruck von ca. 7 mmHg oder höher und im Pulsdruck von ca. 2 mmHg oder höher zwischen den Genotypgruppen in Bezug auf den Allelstatus an den Markern für Kallistatin und den Bradykininrezeptor B2 zu detektieren. Diese Studie konnte die Existenz eines rezessiven QTL auf Chromosom 6 am oder in der Nähe des Markers D6MGH10 für basalen systolischen Blutdruck und Pulsdruck nachweisen. Die Marker der beiden in der Nähe von D6MGH10 kartierten Kandidatengene, für Kallistatin und für den Bradykininrezeptor B2, zeigten in der erweiterten Kohorte keine Kopplung. Ein größerer Einfluss der beiden Kandidatengene auf die Blutdruckregulation konnte aufgrund der fehlenden Kopplung und der Power unserer Studie weitgehend ausgeschlossen werden.

A region on chromosome 6 containing two candidate genes for hypertension, kallistatin and bradykinin receptor B2, was genotyped in the Stroke Prone Spontaneously Hypertensive Rat (SHRSP), a rat model for stroke. Linkage analysis in a cohort A of 112 F2 animals derived from an intercross between SHRSP and a normotensive stroke-resistant reference strain, the Wistar Kyoto rat (WKY), revealed borderline linkage of the anonymous marker, D6MGH10, to systolic blood pressure with a LOD score of 2.4, to pulse pressure with a LOD score of 2.9, and to heart rate after escess dietary salt consumption ( salt loading ) with a LOD score of 2.5. Markers for kallistatin and bradykinin receptor B2 showed LOD scores of 1.4 and 1.5, respectively, for pulse pressure. To validate these findings, an additional 102 animals, bred according to an identical breeding scheme, were analysed. Linkage analysis in the enlarged cohort B (n = 214) showed significant linkages for D6MGH10 to both systolic blood pressure with a LOD score of 4.8 and to pulse pressure with a LOD score of 4.4, confirming the previous findings and reflecting the enhanced statistical power of the enlarged cohort. However, no linkage was demonstrated in the enlarged cohort B for the two candidate genes that map to the vicinity of D6MGH10, namely those coding for kallistatin and the bradykinin receptor B2. The experiment provided, at an α =0.05, 80% power to detect an across-genotype-groups difference in basal systolic blood pressure of about 7 mmHg or larger, and in pulse pressure of about 2 mmHg or larger, respectively, with regard to allelic status at the kallistatin and bradykinin receptor B2 markers. This study suggests the presence of a recessively acting QTL for systolic blood pressure and for pulse pressure on chromosome 6 at or in the vicinity of the marker, D6MGH10. However, no linkage was demonstrated for the two candidate genes that map to the vicinity of D6MGH10, those coding for kallistatin and the bradykinin receptor B2. Lack of linkage in and the power of our experiment ruled out a major impact of the candidate genes on blood pressure regulation.