Gerichtete T-Zelltherapie bei der akuten myeloischen Leukämie

Abstract

Sowohl im Bereich der gerichteten als auch der ungerichteten Immuntherapien steht aktuell eine Vielzahl an neuen, klinisch wirksamen Therapiekonzepten zur Verfügung, wobei die Kombination dieser Wirkprinzipien in der klinischen Anwendung noch am Anfang steht. Die Vakzine oder der adoptive Transfer von Leukämie-assoziierten Antigen (LAA)-spezifischen autologen T-Zellen im Kontext mit der akuten myeloischen Leukämie (AML) ist wenig toxisch, aber in seiner Wirksamkeit limitiert. Für die rationale Auswahl von immuntherapeutischen Kombinationspartnern ist die Kenntnis der Resistenzmechanismen bei gerichteten T-Zelltherapien der AML essentiell. Speziell bei WT1 verdichten sich die Hinweise, dass sowohl Expressionsmuster als auch Präsentation des Epitops problematisch sind. Generell bleiben die Hauptprobleme der autologen T-Zelltherapie wahrscheinlich die niedrige Avidität der T-Zellen und lokale immunsuppressive Faktoren. Adoptive T-Zelltherapien mit transgenen T-Zellrezeptoren (TCR) oder chimären Antigenrezeptoren (CAR) können das Problem der niedrigen Avidität autologer T-Zellen umgehen. Hier spielt die Tumorbiologie und die Immunogenität des Tumors eine untergeordnete Rolle. Mit steigender Wirksamkeit steigt auch die Gefahr von Toxizität. Die hohe und vor allem Tumor-selektive Expression des Antigens wird dadurch wichtigstes Kriterium für die Auswahl bzw. Entwicklung eines T-Zellantigens. Nicht nur die Affinität des TCR oder des CAR-Konstrukts sind für die klinische Wirksamkeit relevant. Bei der adoptiven T-Zelltherapie spielt auch die Art und die Prozessierung des Zellprodukts und die Konditionierung des Patienten eine wichtige Rolle. Eine Selektion von central memory-T-Zellen oder die Stimulation in Anwesenheit von IL21 können ebenso wie die Lymphodepletion des Patienten zu einer längeren Persistenz und somit zu einer besseren Wirksamkeit der Therapie beitragen. Probleme mit Expression von LAA in gesunden Geweben lassen sich nur durch Entwicklung neuer Antigene lösen. Cyclin A1 ist ein vielversprechender Antigenkandidat, der WT1 im präklinischen Entwicklungsstand als LAA bei der AML in vielerlei Hinsicht überlegen ist. Auch Cyclin A1 ist nicht in allen AML immuntherapeutisch relevant exprimiert. Deshalb ist es unerlässlich, dass weitere Antigenkandidaten mit Wirksamkeit bei der AML inclusive des leukämischen Stammzellkompartiments identifiziert und charakterisiert werden.

A multitude of innovative, clinically active treatment concepts is available for both targeted and unspecific immunotherapy. However, there are almost no experiences with combinations of such strategies. Vacination as well as the transfer of autologous T-cells specific for leukemia-associated antigens (LAA) show moderate toxicity but are limited in their efficacies. The knowledge of potential mechanisms of resistance in targeted immunotherapy of AML is essential for the rational selection of immunotherpeutic combination partners. For WT1 there is growing evidence that both the expression pattern as well as the processing and presentation of the epitope is problematic. The main problems of autologous T-cell therapy are still the generally low avidity of the cells and local immunosupressive factors. Adoptive T-celltherapy with transgenic T-cell receptors (TCR) or chimeric antigen receptor (CAR) constructs can circumvent the problem of low avidity due to negative selection. In this setting, tumor biology and immunogenecity are less relevant. However, with enhanced efficacy the danger of immune mediated toxicity increases. Its high and tumor-selective expression is therefore the most relevant criterion for the selection and development of a T-cell antigen. For their clinical efficacy, not only the affinity of a TCR or a CAR construct is relevant. Other factors are too relevant for the efficacy of an adoptive T-cell therapy approach including the production process of the cell product and the cytoreductive treatment of the patient before transfer. The selection of central memory T-cells or the stimulation in presence of IL21 as well as lymphodepleting chemotherapy can result in prolonged persistence of the transgenic cells and as a consequence to higher clinical efficacy. The problem of expression of LAA in healthy tissues can only be solved by the development of new antigens. Cyclin A1 is a promising candidate, which at stage of preclinical development is superior to WT1 in several aspects. However, cyclin A1 too is not overexpressed in all patients with AML. Consequently, more antigens with activity against AML including its leukemic stem cell compartment are urgently needed.