Einwanderung von B-Lymphozyten und Plasmazellen in entzündetes Gewebe am Beispiel der murinen Lupusnephritis

Abstract

Die Nephritis ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation des systemischen Lupus erythematodes. Im Vordergrund steht dabei die Ablagerung von Immunkomplexen in den Glomeruli. Weniger ist bekannt über das Vorkommen von immunkompetenten Zellen in den Nieren und mögliche Auswirkungen dieser auf die Entzündung. In der vorliegenden Arbeit werden Untersuchungen an Mäusen des Stammes NZB/W vorgestellt. Dieser Stamm ist als Modell für eine systemische Autoimmunerkrankung anerkannt. Die Erkrankung ist dem systemischen Lupus erythematodes sehr ähnlich. Im Rahmen dieser, durch Autoantikörper vermittelten Erkrankung kommt es u.a. zur Bildung von langlebigen autoreaktiven Plasmazellen die durch eine zytotoxische Therapie mit Cyclophosphamid nicht eliminiert werden können. Diese erklären das Vorkommen von therapierefraktären Autoantikörpertitern wie z.B. anti-dsDNA-Antikörpern. Frühere Studien an Mäusen des Stammes NZB/W haben gezeigt, dass es zu einer Einwanderung von B- und T-Lymphozyten und von Plasmazellen in die entzündeten Nieren kommt. Unklar blieb dabei wie sich diese Zellen anordnen und wodurch die Einwanderung gesteuert wird. Mit Hilfe der Immunhistologie konnte nun nachgewiesen werden, dass sich B- und T-Lymphozyten innerhalb von deutlich begrenzten Infiltrationsfeldern ansammeln. Interessanterweise wird in enger Kolokalisation dieser Infiltrationsfelder das Chemokin CXCL13, der Ligand von CXCR5, exprimiert. Dieses Chemokin-Chemokinrezeptor-Paar ist in der Milz für die Bildung von Follikeln mit einer typischen Einteilung in B- und T-Zellzonen verantwortlich. Nähere Untersuchungen der B-Lymphozyten zeigen, dass es sich hauptsächlich um naive (B2)B-Zellen und nicht wie vielleicht vermutet um Gedächtnis-B-Zellen handelt. Im Gegensatz dazu finden sich Plasmazellen über weite Bereiche des Nierengewebes verteilt. Sie bilden keine zusammenhängenden Zellverbände. Durchflusszytometrische Untersuchungen der Plasmazellen in den entzündeten Nieren zeigen eine starke Expression von CXCR3 auf der Zelloberfläche. CXCR3 ist der Rezeptor des proinflammatorischen Chemokins CXCL10, das in den entzündeten Nieren von NZB/W-Mäusen nachgewiesen werden kann. Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, dass B-Lymphozyten und Plasmazellen weitestgehend unabhängig voneinander in die entzündeten Nieren einwandern und dass diese Prozesse durch zwei unterschiedliche Chemokin-Chemokinrezeptor- Paare gesteuert werden.

Glomerulonephritis is a common complication of systemic lupus erythematosus with a frequency of 40-50% in all lupus patients. It has impact on therapy and prognosis. NZB/W mice spontaneously develop a lupus like disease leading to lethal immune complex mediated nephritis. Disease manifestation is accompanied by lymphocyte homing into the kidneys. The results of this study show that kidney infiltrating B cells accumulate in small follicle-like structures while IgG-containing plasma cells are scattered within the whole organ. The chemokine receptor CXCR3 mediates migration towards the inflammatory chemokine CXCL10, abundantly expressed in inflamed NZB/W tissue. CXCR3+ plasma cell precursors (plasmablasts) selectively accumulate in the kidneys, while CXCR3 bearing B cell frequencies are not increased within these tissues compared to bone marrow and spleen. Like in spleens, CXCL13 expression in the inflamed kidneys is exclusively detected in the B cell areas. In accordance with the tissue distribution of B cells and plasma cells, the chemokine receptor CXCR5 that mediates migration towards CXCL13 gradients is expressed by kidney infiltrating B cells but absent on plasmablasts. Interestingly, the kidney infiltrating B cell population contains 50% IgD/IgM+ naïve cells whereas memory B cells could not be detectet in higher frequencies compared to other organs. These data suggest that B cells and plasma cells accumulate within the kidney by different homing mechanisms involving CXCR5/CXCL13 and CXCR3/CXCL10, respectively.