dc.contributor.author
Volk, Alexander
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:54:11Z
dc.date.available
2009-06-09T11:26:49.858Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1772
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5974
dc.description.abstract
Das Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob zwischen dem plötzlichen
Säuglingstod/Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) und der autosomal-rezessiven
Spinalen Muskelatrophie mit Atemnot Typ 1/SMARD1 ein Zusammenhang besteht.
Biallelische Mutationen im IGHMBP2-Gen sind Ursache der SMARD1. In zwei
Familien mit mehreren SMARD1-Erkrankten traten gleichzeitig plötzliche
Säuglingstodesfälle auf. Eine dieser Familien ist in dieser Arbeit
vorgestellt. Ein Vergleich des SIDS mit der SMARD1 verdeutlicht, dass SMARD1
als SIDS fehldiagnostiziert werden könnte. In der vorgestellten Familie ist
die Diagnose SMARD1 bei zwei Kindern molekulargenetisch gesichert worden.
Beide Kinder sind homozygot für die bis dahin unbekannte Nonsense-Mutation
c.138T→A (p.C46X). Das älteste Geschwisterkind dieser Familie ist an SIDS
verstorben. DNA zur molekulargenetischen Untersuchung des Kindes war leider
nicht vorhanden. Es bleibt unklar, ob SMARD1 in diesem Fall als SIDS
fehldiagnostiziert wurde. Weiterführende Erkenntnisse erbrachte die
Untersuchung des Patientenkollektivs der Studie „Plötzlicher
Säuglingstod“/German Study on Sudden Infant Death (GeSID). 155 SIDS-Fälle und
35 Säuglingstodesfälle mit „geklärter Todesursache“/non-SIDS-Fälle wurden
untersucht. Es wurden im SIDS-Kollektiv in 4,5% der Fälle und in der non-SIDS-
Gruppe in 5,7% der Fälle heterozygote Missense-Varianten gefunden. Bei 148
gesunden Kontrollenpersonen fanden sich die unter den SIDS Fällen gefundenen
Varianten nicht (p=0,015). Auch bei 308 Patienten, die bei Verdacht auf SMARD1
molekulargenetisch in unserem Institut untersucht wurden, konnten keine dieser
Varianten (p = 0,0004) oder andere seltene Missense-Varianten nachgewiesen
werden. Die „Odds ratio“ für SIDS beträgt danach 6,95 (CI: 1,1 – 43,7). Unter
den 35 non-SIDS Fällen fanden sich zwei unbekannte Missense-Varianten.
Gegenüber 142 Kontrollen ist dieser Unterschied ebenfalls schwach signifikant
(p=0,036). Als Pathomechanismus wird eine Haploinsuffizienz oder ein „gain of
function“ der heterozygoten Varianten diskutiert. Neben der genetischen
Prädisposition könnten z.B. Infektionen, die bei fast allen SIDS- und auch bei
den non-SIDS Fällen auftraten, als Triggerfaktoren wirken. Homozygote
Mutationen im IGHMBP2-Gen fanden sich bei der Untersuchung des SIDS-
Kollektives nicht. Da SMARD1 als Ursache für einen plötzlichen Säuglingstod
nicht ausgeschlossen werden konnte, sollte besonders bei Familien mit
SMARD1-Erkrankten bei SIDS während der Leichenschau auf
Krankheitsmanifestationen, die auf SMARD1 hinweisen, geachtet und
gegebenenfalls eine molekulargenetisch Untersuchung durchgeführt werden, um
homozygote IGHMBP2-Mutationen als Ursache des SIDS auszuschließen und
eventuell eine Prädisposition durch heterozygote Mutationen im IGHMBP2-Gen zu
bestätigen.
de
dc.description.abstract
The aim of this study was to investigate the relationship between the Sudden
Infant Death Syndrome (SIDS) and autosomal recessive spinal muscular atrophy
with respiratory distress typ 1/SMARD1. Biallelic mutations in the IGHMBP2
gene cause SMARD1. In two families with several members suffering from SMARD1,
cases of SIDS have been reported. One of these families is presented in this
dissertation. SIDS and SMARD1 share some clinical features and therefore
SMARD1 might be misdiagnosed as SIDS. Here, I report on a family with two
children affected by SMARD1. Both were homozygous for the hitherto unknown
nonsense mutation c.138T→A (p.C46X). Family history revealed an elder sibling
with the diagnosis of SIDS. Unfortunately, no DNA was available for IGHMBP2
mutation analysis in this child. Therefore, it remains unclear if SMARD1 was
misdiagnosed as SIDS in this case. In addition, we analyzed DNA samples from
the German Study on Sudden Infant Death (GeSID). 155 SIDS cases and 35 non-
SIDS cases were tested for mutations in the IGHMBP2 gene. We found
heterozygous, non-synonymous variants in 4.5% of the SIDS cases and in 5.7% of
the non-SIDS cases. In 148 controls the variants, found in the SIDS cohort,
could not be detected (p=0.015). They were also absent among 308 patients sent
to our institute with the tentative diagnosis of SMARD1 (p=0.0004). The “odds
ratio“ for SIDS is 6.95 (CI: 1.1 – 43.7). Two heterozygous missense variants
were also found in 35 non-SIDS cases, compared to 142 controls, also a
significant difference (p=0.036). Haploinsufficiency or a “gain of function”
mechanism may explain these findings. Moreover, inflammatory pathways may act
as a trigger as infections have regularly been observed post mortem in SIDS
and non-SIDS cases. We have not detected any homozygous mutations in the
IGHMBP2 gene. As SMARD1 has not been ruled out to cause SIDS, post mortem
examination should pay attention to clinical symptoms of SMARD1 in any infant
who died suddenly, especially in families with diagnosed SMARD1 disease.
Moreover, molecular testing for IGHMBP2 should be initiated in these cases to
exclude homozygous or heterozygous mutations.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Vergleichende molekularbiologische Untersuchung des IGHMBP2-Gens bei Patienten
mit plötzlichem Säuglingstod (SIDS) und Säuglingen mit erklärter Todesursache
(non-SIDS)
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. K. Sperling
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. C. Kubisch
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. A. von Moers
dc.date.accepted
2009-06-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000009582-1
dc.title.translated
Molecular analysis of the IGHMBP2 gene in patients with Sudden Infant Death
Syndrome (SIDS) and infants who died of known causes (non-SIDS)
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000009582
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005437
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access