Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) gehören zur Familie nukleärer Transkriptionsfaktoren und vermitteln ihre Wirkung über die Zielgentranskription. Kürzlich konnte für eine bestimmte Gruppe der antihypertensiv wirkenden Angiotensin II Rezeptorblocker (ARB), einschließlich Losartan, Irbesartan und Telmisartan, ein partieller Agonismus für PPARγ nachgewiesen werden. Neuere klinische Studien zeigten, dass Telmisartan zu einer Verbesserung des Lipidprofils führt, die der Wirkungsweise der Fibrate ähnelt, was auf eine zusätzliche Aktivierung von PPARα hinweisen könnte. Dieser Rezeptor spielt eine herausragende Rolle in der Kontrolle des Lipidmetabolismus über eine Aktivierung der Fettsäureoxidation. Ziel dieser Arbeit war es daher, einen möglichen Agonismus der ARBs an PPARα näher zu charakterisieren. Im Gal4-Transaktivierungsassay aktivierte von den oben genannten ARBs lediglich Telmisartan die PPARα-LBD, dies jedoch relativ schwach verglichen mit dem vollen Agonisten Fenofibrinsäure. Es schlossen sich Untersuchungen über die Zielgenaktivierung in humanen HepG2- und murinen AML12-Leberzellen, sowie in Lebern eines Diät-induzierten Adipositasmodells (DIO) der Maus (C57BL/6J) an. Hier führte Telmisartan zu einer signifikanten Induktion der Zielgene Cpt1a und Acsl1. Dies konnte nicht im murinen Skelettmuskel beobachtet werden, was der Telmisartan besonderen Pharmakokinetik mit starker Akkumulation im Lebergewebe zugeschrieben wurde. Eine mögliche Beteiligung von PPARγ sowie des AT1-Rezeptors konnten ausgeschlossen werden. Neben der schwachen Aktivierung der LBD führte Telmisartan zu einer deutlichen Induktion der PPARα-mRNA und des Proteins in vitro und in vivo. Weitere Untersuchungen der Ubiquitinierung in HepG2-Zellen konnten zeigen, dass die vermehrte Expression transkriptionell bedingt ist. Im Serum der DIO-Mäuse normalisierte die ARB-Behandlung den de-Ritis-Quotienten, einen Marker für Leberzellschädigung. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Telmisartan in vitro und in vivo selektiv in der Leber PPARα-agonistische Effekte entfaltet. Dies ist ein weiterer Hinweis für zusätzliche pleiotrope Effekte und kann möglicherweise in Kombination mit dem systemischen PPARγ- Effekt das Behandlungsspektrum von Telmisartan zukünftig erweitern.
Peroxisome Proliferator activated receptors (PPAR) belong to the superfamily of ligandactivated transcription factors. Their effects on metabolism are mediated via activation of various target genes. Recently a subgroup of the antihypertensive angiotensin receptor blockers (ARBs) including losartan, irbesartan and telmisartan, was identified as partial agonists of PPARγ. New clinical studies have demonstrated that a treatment with telmisartan results in an improvement of dyslipidemia suggesting additional activation of PPARα. So the aim of the present study was to investigate a possible PPARα agonism of the mentioned ARBs. In the Gal4-transactivation assay only telmisartan activated the PPARα-LBD moderately compared to the full agonist fenofibric acid. Subsequent studies on target gene activation in HepG2 and AML12 liver cells, and in livers from diet-induced obese (DIO) mice (C57BL/6J) showed a pronounced induction of the target genes Cpt1a and Acsl1. No stimulation was observed in the murine skeletal muscle, an effect possibly related to the lipophilic pharmacokinetics of telmisartan with high concentrations in the liver. A possible effect of hepatic PPARγ and the AT1 receptor could be negated. Neither telmisartan led to an induction of hepatic PPARγ target genes nor did a blockade of the AT1 receptors result in hepatic target gene regulation. After treatment with telmisartan a marked induction of PPARα-mRNA and protein was observed which was transcriptionally mediated. Additionally telmisartan normalised the AST/ALT-ratio, a marker for liver cell damage, in serum samples of DIO mice. In this study we could demonstrate that telmisartan exerts PPARα agonistic effects in vitro and selectively in livers of DIO mice. Hepatic PPARα activation may provide an explanation for telmisartan’s anti- dyslipidemic actions observed in recent clinical trials.
