Ischämische und Nichtischämische Ursachen der Herzinsuffizienz

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden genetische Prädiktoren einer In-Stent- Restenose bei Hochrisiko-Patienten mit wiederholter In-Stent-Restenose untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) nicht mit einer höheren Inzidenz der Restenose assoziiert sind. Als weitere wesentliche Komplikation nach koronarem Stenting evaluierten wir die In-Stent-Thrombosehäufigkeit bei KHK-Patienten mit begleitender Tumorerkankung, die sich einem Stenting mit unbeschichten Stents unterzogen. Wir konnten ein mehr als 7-fach höheres Risiko für die In- Stent-Thrombose bei Tumorpatienten nachweisen. In-Stent-Restenosen und In- Stentthrombosen können über chronische Myokardischämie und ungünstigem Remodeling zur systolischen Herzinsuffizienz führen. Eine weitere Ursache der systolischen, primär nicht-ischämischen Herzinsuffizienz ist die Dilatative Kardiomyopathie (DCM). Bei Patienten mit einer Gliedergürteldystrophie Typ 2B, die eine Mutation im Gen Dysferlin tragen, konnten wir erstmals eine kardiale Mitbeteiligung nachweisen. In einem translationalen Ansatz haben wir mit Hilfe von tierexperimentellen Untersuchungen den möglichen Pathomechanismus der kardialen Dysfunktion aufklären können. Durch konditionale Deletion des erbB2-Rezeptors konnte ein weiteres neues DCM-Modell etabliert werden. Der genetische Ansatz, wie auch die klinisch bekannte kardiale Dysfunktion nach pharmakologischer erbB2-Inhibition (Trastuzumab) belegen die essentielle Bedeutung von erbB2 für die kardiale Funktion im adulten Herzen. Im Gegensatz zur DCM zeigen Patienten mit einer Hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) meist eine erhaltene systolische Funktion, leiden jedoch unter der eingeschränkten diastolischen Compliance des verdickten Herzmuskels. Bei einer HCM-Familie konnten wir mit Hilfe von Kopplungsanalysen eine Mutation im MLP/CSRP3 als ursächliches Gen der HCM identifizieren. MLP ist im Gegensatz zu den bislang bekannten HCM-Proteinen ein überwiegend im Zytosol lokalisiertes Protein, dass am Stretching-Sensing der Kardiomyozyten beteiligt ist. Darüber hinaus erweitert es die bislang gültige Auffassung, wonach die HCM eine sarkomere Erkrankung ist.

The work presented here describes genetic predictors of repetitive in-stent restenosis in high-risk patients. We were able to show that polymorphisms of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) are not associated with a higher incidence of coronary in-stent restenosis. Additionally, we evaluated in-stent thrombosis as a further major complication of coronary stenting in patients with coronary artery disease and concomitant malignancy. Our brief retrospective survey supported the clinical impression that cancer patients have a 7-fold higher risk for in-stent thrombosis than patients without known malignancies. In-stent restenosis or in-stent- thrombosis may result in chronic ischemia and adverse myocardial remodeling, thereby contributing to the manifestation of systolic heart failure. Dilated cardiomyopathy (DCM) is another common cause of nonischemic systolic heart failure. In patients with limb-girdle muscular dystrophy 2B, who are carrying a mutation in the dysferlin gene we observed for he first time cardiac involvement. In an translational approach, we identified the underlying pathomechanism of heart dysfunction by establishing new animal models for these disorder. A further essential gene for maintaining cardiac function is erbB2 or HER2. Clinicial trials have shown that pharmacological inhibition (trastuzumab) of erbB2 leads to dilated cardiomyopathy. Our cardiac specific knockout model of erbB2 substantiates the important role of erbB2 in the adult myocardium. In contrast to DCM, patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) usually display a preserved systolic function. Those patients suffer from heart failure that is related to the altered diastolic compliance of the thick noncompliant heart ventricles. By using linkage analysis we identified a missense mutation in the CSRP3 gene in a German family with HCM. Our data suggest that HCM is not exclusively a sarcomeric disease. An impaired mechano-sensory stress signalling might be involved in the pathogenesis of HCM.