Vergleichende Interventionsstudie mit Telmisartan, Ramipril und der Kombination im akuten Modell des Schlaganfalls der Ratte

Abstract

Weltweit sind 10 % aller Todesfälle auf einen Schlaganfall zurückzuführen, zusätzlich sind für die Folgen der überlebten Schlaganfälle 2-4 % aller Gesundheitskosten aufzubringen. Somit spielt der Schlaganfall nicht nur gesundheitlich, sondern auch sozioökonomisch gesehen eine wichtige Rolle im heutigen Gesundheitssystem. Daher wird der Therapie und der Prävention zerebrovaskulärer Ereignisse besondere Bedeutung zugesprochen. Viele Studien belegen, dass mit Hilfe der Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE- Inhibitoren und AT1-Rezeptor-Blockern die Inzidenz von Schlaganfällen verringert werden kann. Darüber hinaus zei-gen Tiermodellstudien, dass vor allem AT1-Rezeptor-Blocker Blutdruck-unabhängige, neuroprotektive Wirkungen vermitteln, welche die Schlaganfallpathophysiologie, insbesondere die Vorgänge im Rahmen der Ischämie, beeinflussen können. Unter dieser Vorstellung könnte die Therapie im Rahmen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einem AT1-Rezeptor- Blocker der Therapie mit einem ACE-Inhibitor hinsichtlich der Schlaganfallfolgen überlegen sein. Zudem könnte eine umfassendere Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems durch die Kombi-nation aus beiden Substanzen mit zusätzlichen positiven Effekten verbunden sein. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmals mit Hilfe eines Schlaganfallmodells der Ratte, in-wieweit eine Vorbehandlung mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Telmisartan, dem ACE-Inhibitor Ramipril und deren Kombination das Ausmaß des neurologischen Schadens nach fokaler zerebraler Ischämie durch Blutdruck-unabhängige Wirkungen beeinflusst. Dazu wurden männliche, normotensive Wistar-Ratten für die Dauer von 5 Tagen mit einer subantihypertensiven, aber dennoch das Renin-Angiotensin-System- blockierenden Dosis von Ramipril, Telmisartan sowie deren Kombination behandelt. Anschließend erfolgte die Schlaganfallsimulation durch einen temporären Verschluss der A. cerebri media. In den folgen-den 2 Tagen wurden die klinisch fassbaren, neurologischen Defizite ermittelt und danach die Schlaganfallvolumina mittels Magnet-Resonanz-Tomografie berechnet. Für die weitere Ein-schätzung des neurologischen Schadens wurden die Genexpression verschiedener proinflammatorischer Zytokine und neuroprotektiver Faktoren sowie diesbezügliche immunfluoreszenzzytochemisch sichtbare Veränderungen herangezogen. Im Vergleich zur Behandlung mit einem Vehikel vermittelten die Vorbehandlungen mit Telmisartan und der Kombination aus Telmisartan und Ramipril in subantihypertensiver Dosie-rung nach der Schlaganfallsimulation ein vermindertes, auf das Körpergewicht bezogenes In-farktvolumen, eine Verminderung neurologischer Defizite, die Verhinderung eines Gewichtsver- lusts, einen verminderten Untergang von Neuronen und der allgemeinen Zellpopulation in der periventrikulären Penumbra, eine verringerte relative Zahl TNF-α-positiver Zellen und eine höhere absolute sowie relative Zahl TrkB- positiver Zellen in der Penumbra. Dagegen ergaben sich für Ramipril diesbezüglich keine Effekte. Schlussfolgernd zeigten sich die Vorbehandlungen mit Telmisartan sowie der Kombination aus Telmisartan und Ramipril gegenüber der Behandlung mit einem Vehikel sowie mit Ramipril hinsichtlich der untersuchten Parameter überlegen. Ferner fand sich kein zusätzlicher Nutzen einer Kombinationsbehandlung im Vergleich zur Einzelbehandlung mit Telmisartan.

10% of all deaths world wide are ascribed to stroke, in addition, the implications of stroke account for 2-4 % of all health care costs. Thus, apoplectic insults are playing an important sanitary as well as socio-economic role in today´s health care system. Consequently, prevention and treatment of stroke have become major issues in experimental and clinical research. Several recent clinical trials have demonstrated the efficacy of angiotensin AT1 receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in primary and secondary prevention of stroke in patients with hypertension. Moreover, there are published data suggesting that AT1 receptor blockers offer blood pressure independent, neuroprotective properties that are thought to have positive effects on pathophysiology of ischemic stroke. Taking those properties into account, anti-hypertensive treament with an AT1 receptor blocker might be superior in comparison to an ACE-inhibitor concerning stroke related implications. Furthermore, combining ACE inhibition and AT1 receptor blockade could have advantages over each therapeutic principle alone. This study investigates potential blood pressure-independent neuroprotective effects and mechanisms of subantihypertensive treatment regimens involving comparable blockade of ACE or AT1 receptors or combined treatment with both of these principles after focal ischemic stroke in an animal model in the rat. For that purpose normotensive wistar rats were treated with subantihypertensive regimens of telmisartan, ramipril and their combination. Five days after the beginning of treatment, focal cerebral ischemia was induced by right middle cerebral artery occlusion with subsequent reperfusion. 24 and 48 h after stroke induction neurological evaluation was accomplished; using magnetic resonance imaging lesion volume was calculated after 48 h. Additionally, gene expression of proinflammatory cytokines und neuroprotective factors was measured and immunofluorescence staining techniques were used. After stroke in the telmisartan and combination pre-treated groups mean volume of the ischemic area in relation to body weight, neurological defitits, neuronal loss and relative number of TNF-α positive cells in the paraventricular penumbra were significantly decreased in comparison to vehicle-treated groups. In contrast, number of Trk-B positive cells were significantly increased. Moreover, a decrease in body weight was prevented. Ramipril pre-treated groups did not show any of those effects. In conclusion, sub-antihypertensive pre-treatment with telmisartan and combination was significantly more effective than ramipril alone in terms of neuroprotection. The combination of telmisartan and ramipril seems to be not superior to telmisartan alone in this experimental setting of acute stroke intervention in normotensive rats.