Wirkung des Schilddrüsenhormonmetaboliten 3,5-T2 auf den Energiestoffwechsel und die Schilddrüsenhormonachse in Mäusen unter normaler Diät und Hochfettdiät

Abstract

Das komplexe Krankheitsbild Adipositas betrifft alle Bevölkerungsschichten und Altersgruppen und die Prävalenz nimmt kontinuierlich zu. Mit Ausnahme von operativen Methoden existieren kaum wirksame Interventionsstrategien zur langanhaltenden Gewichtsreduktion und zufriedenstellenden Behandlung von Adipositas und assoziierten Begleiterkrankungen. Der Schilddrüsenhormonmetabolit 3,5-Diiodthyronin (3,5-T2) gilt als metabolisch aktiv, beeinflusst den Energie- und Fettstoffwechsel und reduziert das Körpergewicht nach exogener Applikation in Nagetieren. Negative Effekte auf die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HPT-Achse) und auf das kardiovaskuläre System, wie sie für Schilddrüsenhormone (TH) bekannt sind, wurden in zahlreichen Rattenstudien nicht beobachtet. Als endogen vorkommender Metabolit stellt 3,5-T2 demnach ein interessantes Zielmolekül für die therapeutische Behandlung der Adipositas dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob die chronische 3,5-T2-Behandlung in einem Mausmodell mit Diät- induzierter Adipositas das Körpergewicht reduziert und den Energie- und Fettstoffwechsel positiv beeinflusst. Die zwei bzw. vierwöchige Behandlung mit 0,25 oder 2,5 µg/g Körpergewicht 3,5-T2 hatte keinen Einfluss auf das Körpergewicht der adipösen, männlichen Mäuse. Vergleichbar mit einer 83-fach geringeren T3-Konzentration verbesserte die hohe Dosis 3,5-T2 den Lipidstatus im Serum, beeinflusste hepatische Parameter des Fettstoffwechsels und der mitochondrialen Funktion in Richtung kataboler Stoffwechsellage und wirkte folglich anti-lipidämisch und hypocholesterinämisch. Entgegen den Erwartungen führte 3,5-T2 sowohl in adipösen als auch in normalgewichtigen Mäusen zu einer Suppression der HPT-Achse einhergehend mit Änderung hypophysärer Genexpressionsmuster, Reduktion der TH-Gehalte in Serum und Leber sowie Induktion der hepatischen Deiodase 1. Ferner wurde eine Zunahme des Herzgewichts festgestellt. Untersuchungen des Herzgewebes und in Kardiomyozyten ergaben, dass 3,5-T2 die Expression klassischer, kardialer TH- responsiver Gene modulierte, jedoch auch Expressions-marker des fetalen Genprogramms veränderte. Die Ergebnisse der Transkriptomanalyse in der Leber lassen schlussfolgern, dass 3,5-T2 entgegen der klassischen Wirkung von TH und partiell vermittelt durch den konstitutiven Androstanrezeptor spezifisch auf Genexpressions-profile des Fremdstoff-metabolisierenden Enzymsystems Einfluss nimmt. In Mäusen unter Hochfettdiät führte 3,5-T2 zur Induktion des hepatischen Cholesterinbiosyntheseweges. Darüber hinaus konnte eine Diät- abhängige Beeinflussung des Sexualsteroidstoffwechsels in der Leber nach 3,5-T2-Behandlung festgestellt werden. Die propagierte Verwendung von 3,5-T2 als therapeutisches Gewichts-reduktionsmittel und anti-steatotische Substanz sollte angesichts der 3,5-T2-vermittelten Wirkung auf die HPT-Achse, das Herz und den hepatischen Fremdstoff- und Steroidstoffwechsel in der Leber kritisch bewertet werden.

Obesity as a complex disorder affects all classes of population and age groups and the prevalence continues to increase. With the exception of surgical methods, there are hardly any effective intervention strategies for long-term weight reduction and satisfactory control of obesity and its associated comorbidities. The thyroid hormone metabolite 3,5-diiodothyronine (3,5-T2) is considered to be metabolically active, influences energy and lipid metabolism and reduces body weight after exogenous application in rodents. Negative effects on the hypothalamus-pituitary-thyroid axis (HPT axis) and on the cardiovascular system, as known for thyroid hormones (TH), have not been observed in numerous rat studies. As an endogenous metabolite 3,5-T2 represents an interesting target molecule for the therapeutic treatment of obesity. The aim of this work was to investigate whether chronic treatment of 3,5-T2 in a mouse model of diet-induced obesity reduces body weight and positively influences energy and lipid metabolism. Treatment with 0.25 or 2.5 μg/g body weight 3,5-T2 for two or four weeks had no effect on body weight of the obese male mice. Comparable to a 83-fold lower T3 concentration, the high dose of 3,5-T2 improved serum lipid status, influenced hepatic parameters of the lipid metabolism and mitochondrial function towards catabolic metabolic status and consequently exerted anti-lipidemic and hypocholesterolemic effects. Contrary to expectations, 3,5-T2 in both obese and normal-weight mice led to suppression of the HPT axis with changes in gene expression patterns in the pituitary, reduction of TH concentration in serum and liver as well as induction of hepatic deiodinase 1. Furthermore, an increase in heart weight has been observed. Studies of heart tissue and cardiomyocytes revealed that 3,5-T2 modulated expression of classical, cardiac TH-responsive genes, but also altered expression markers of the fetal gene program. Results of the transcriptome analysis in the liver suggest that 3,5-T2, contrary to classical TH action and partially mediated by the constitutive androstane receptor, specifically influences gene expression profiles of the drug-metabolizing enzyme system. 3,5-T2 induced the hepatic cholesterol biosynthesis pathway in mice under high-fat diet. In addition, a diet-dependent effect on the sexual steroid metabolism in the liver after 3,5-T2 treatment was observed. Based on the obtained results showing 3,5-T2-mediated effects on the HPT-axis, heart and hepatic drug and steroid metabolism in the liver, the proposed use of 3,5-T2 as a therapeutic weight-reducing agent and anti-steatotic substance should be critically assessed.