Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine primäre kardiale Störung mit einer heterogenen klinischen und morphologischen Expression (Ogimoto et al., 2004). Eine Ursachennanalyse der HCM bei 62 Patienten und deren Familien aus mehreren Ländern führte zu folgenden Resultaten: Mutationen wurden überwiegend in den Genen für MYH7 und das kardiale Myosinbindenden Protein-C (MYBP-C) identifiziert (Voßberg et al., 2003). In der größten Studie (Richard et al., 2003) wurden Mutationen in MYBP-C Gen bei 42% der Patienten mit HCM beobachtet. Zu Beginn dieser Dissertation (1999-2001) wurde angenomment, dass 15% der gesamten Mutationen, die HCM/HOCM verursachen in MYBP-C-Gen vorkommen. Diese Mutationen wurden mit einem späten Beginn und benignem Verlauf beschrieben (Maron et al, 2001). Die Rolle und Häfigkeit der Mutationen in MYBP-C-Gen wurde damals unterschätzt. In unserer Studie wurden 80% der HCM verursachenden Mutationen im kardialen myosinbindenden Protein C-Gen (MYBP-C) und MYH7 – Gen entdeckt (Erdmann et al., 2003). Wir haben die größte Zahl von Mutationen in MYBP-C-Gen (18.5%) gefunden mit einem breiten Spektrum von Mutationstypen. Das niedrigste Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lag bei Patienten mit Mutationen, die Proteinabbruch verursachen bei 34±11. Diese Gruppe zeigte die höchste Rate an Myoektomie, TASH, und ICD (p<0.05) (Erdmann et al., 2001,2003). Bei mehr als 60% der Patienten mit Mutationen ohne Proteinabbruch wurden invasive Procedere durchgeführt. Wir haben zum ersten Mal ein systematisches Mutationsscreening in einer großen Kohorte von nicht verwandten Patienten durchgeführt. Die bisherige Studien untersuchten die Frequenz der Mutationen, die hauptsächlich auf Familienstudien basiert waren (Erdmann et al., 2003). Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde ein Mutations-Screening mittels PCR- SSCP-Analyse durchgeführt. Insgesamt wurden 106 nicht verwandte Patienten mit HCM oder HOCM in Hinblick auf Mutationen im MYBP-C-Gen (Exon 6 bis 21) von 1999 bis 2001 untersucht. Diese Patienten wurden zum großen Teil im Deutschen Herzzentrum Berlin (DHZB) behandelt. Das Patientenkollektiv bestand aus 106 nicht verwandten Patienten (68 männlichen und 38 weiblichen Personen) im Alter von 12-82 Jahren. Das Durchschnittsalter betrug 53,2 Jahre. Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lag bei 45,5 14 Jahren. Neun von 106 Patienten sind türkischer, alle anderen Patienten deutscher Abstammung. Die Patienten wurden zum Ausschluss anderer Hypertrophieursachen nach international anerkannten Kriterien (Maron, McKenna et al., 2003), 24h-EKG, Echokardiographie und Angiographie diagnostiziert. Patienten, bei denen bereits eine Myektomie durchgeführt worden war, wurden unabhängig von echokardiographischen Kriterien in die Studie eingeschlossen. Die ermittelten Varianten wurden durch Sequenz-Analyse und anschließendem RFLP identifiziert. Es wurden elf Mutationen definiert und die damit assoziierten Phänotypen ermittelt. Die Familienmitglieder der Mutationsträger wurden so weit verfügbar untersucht. Die nachgewiesenen Mutationen lauten wie folgt: fünf Aminosäuresubstitutionen (E258K, R282W, G507R, G523W, C566R), zwei Spleissmutationen (IVS7+1G/A, IVS20-2A/G), zwei Deletionen (DelC343, DelC390) sowie zwei Sequenzvarianten mit unbekannter Pathogenität (IVS9-36 G/A, IVS17+11C/G). Es wurde festgestellt, dass die oben genannten Deletionen und Spleissmutationen voraussichtlich gekürzte MYBP-C-Moleküle verursachen. Die Spleissmutation IVS7+1G/A wurde lediglich bei zwei Patienten festgestellt. Mit Hilfe einer Haplotyp-Analyse gelang es, nachzuweisen, dass es sich bei der Spleissmutation IVS7+1G/A um eine Founder-Mutation handelt. Die Spleissmutation IVS7+1G/A ist die erste Founder-Mutation in einer europäischen Population und wurde von unserer Studie ermittelt (Erdmann et al., 2003). Neben den für die HCM verantwortlichen Mutationen wurden folgende sieben Polymorphismen festgestellt: S236G, T262T, R326Q, IVS12-24C/T, IVS13+29G/A, IVS19+47G/A, IVS21+38A/T. Diese Varianten wurden zusätzlich beim gesunden Kontroll-Kollektiv nachgewiesen. Lediglich die Varianten E258K, G507R, S236G und R326Q wurden bereits von anderen Arbeitsgruppen dokumentiert. Sämtliche bislang von unserer Arbeitsgruppe entdeckte Varianten wurden von (Erdmann et al., 2001 und 2003) veröffentlicht. In dem großen Krankengut des DHZB, das ein Überweisungskrankenhaus für Patienten mit Kardiomypathien ist, waren Mutationen im Myosin-Bindungsprotein C die häufigsten krankheitsverursachenden Mutationen bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie. Daher sollte bei der genetischen Diagnostik von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie zuerst ein Screening im Myosinbindungsprotein C durchgeführt werden. Zudem sollte die Founder-Mutation IVS7+1G/A, die überdurchschnittlich häufig vorkommt, möglicherweise bevorzugt behandelt werden.
The hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a primary cardiac disorder with a heterogeneous clinical and morphological expression (Ogimoto et al., 2004). A cause analysis of the HCM in 62 patients and their families from several countries achieved the following results: Mutations were predominantly identified in the genes of the MYH7 and the cardiac myosin binding protein C (MYBP-C) (Voßberg et al., 2003). In the biggest study of its kind mutations in the MYBP-C-gene were noticed in 42 % of the patients with HCM (Richard et al., 2003). At the beginning of this thesis (1999–2001) the scientists thought that 15 % of all mutations, which cause the HCM/HOCM, occur in the MYBP-C-gene. These mutations were described with a late beginning and benign process (Maron et al., 2001). But the role and the frequency of the mutations in the MYBP-C-gene were underestimated. In our study 80 % of the mutations, which cause HCM, were located in the MYBP-C-gene and the MYH7-gene (Erdmann et al., 2003). The most mutations were found in the MYBP-C-gene (18.5 %) with a broad spectrum of mutation types. At the time of diagnosis the age of the patients with protein-truncation mutations was 34±11 years. This group had the highest rate of myectomy, TASH and ICD (p < 0.05) (Erdmann et al., 2003). Invasive procedures were made in over 60 % of the patients without protein truncating mutations. In the context of this work a systematic mutation screening was made for the first time in a large patient collective of unrelated patients. Previous studies analysed the frequency of the mutations, which mainly based on family studies. The aim of this study was to determine the mutation type and his frequency in a large unrelated patient collective. The mutation screening was carried out by means of PCR-SSCP-analysis. Altogether 106 unrelated patients with HCM or HOCM were examined after mutations in MYBP-C-gene (Exon 6 to 21) from 1999 to 2001. Most of these patients were treated in the German Heart Centre in Berlin (DHZB). The patient collective consisted of 106 unrelated patients (68 male and 38 female patients) at the age of 12–82 years. The average age was 53.2 years. The age at the time of diagnosis was 45.5±14 years. Nine of 106 patients were of Turkish descent, all the other patients of German origin. To exclude other causes of hypertrophy the patients were diagnosed under international rules (Maron, McKenna et al., 2003): 24 h-ECG, echocardiography and angiography. Independent of echocardiography criteria patients in whom a myectomy had already been made were also included in the study. The variants found were identified by sequence analysis and following RFLP. Eleven mutations were defined and the associated phenotypes found. If possible the family member of the mutation carrier were also examined. The proved mutations are the following five amino acid substitutions (E258K, R282W, G507R, G523W, C566R), two splice mutations (IVS7+1G/A, IVS20-2A/G), two deletions (DelC343, DelC390) and two sequence variants with unknown pathogenesis (IVS9-36G/A, IVS17+11C/G). It was noticed that the deletions and splice mutations mentioned above most likely cause shortened MYBP-C molecules. The splice mutation IVS7+1G/A was noticed only on two patients. With the help of a haplotyp analysis we have managed to notice also that the splice mutation IVS7+1G/A is a founder mutation. The splice mutation IVS7+1G/A is the first founder mutation in a European population, which was found the first time in our study (Erdmann et al., 2003). In addition to mutations responsible for the HCM, the following seven polymorphisms were found: S236G, T262T, R326Q, IVS12-24C/T, IVS13+29G/A, IVS19+47G/A, IVS21+38A/T. These variants were also stated on the healthy control collective. Only the variants E258K, G507R, S236G and R326Q were already reported by other working groups. All the variants who were found so far were published by Erdmann et al. (2001 und 2003). In the patient collective of the DHZB, which treats patients with cardiomyopathy, the mutations in the myosin binding protein C were the most frequent cause of disease of hypertrophy cardiomyopathy. Therefore at the genetic diagnostics of patients with hypertrophy cardiomyopathy should at first a screening be carried out in the myosin binding protein - C. Moreover because the founder mutation IVS7+1G/A is frequent above-average, it should be perhaps treated preferentially.
