Nicht-TLR-abhängige Mechanismen der angeborenen Immunantwort auf Legionella pneumophila in humanen Wirtszellen

Abstract

Eindringende Pathogene, wie z.B. das fakultativ intrazelluläre Gram-negative Bakterium Legionella pneumophila, werden durch das wirtseigene angeborene Immunsystem bekämpft. Dieses erkennt Mikroorganismen mittels sogenannter mustererkennender Rezeptoren, wie z.B. den Toll-like Rezeptoren (TLRs), und initiiert nachfolgende Abwehrmechanismen. Aktuelle Studien zeigen eine entscheidende Bedeutung von Typ I Interferonen in bakteriellen Infektionen an. Darüber hinaus demonstrieren genetische Studien in verschiedenen Mausstämmen, dass verschiedene Allele des Nod-like Rezeptor mnaip5-Gens entscheidend die Resistenz oder Empfänglichkeit von Mausmakrophagen – sowie davon abhängig von Mäusen in vivo - gegenüber der L. pneumophila-Infektion beeinflussen. Während also insgesamt in den meisten Mausstämmen leistungsfähige angeborene Abwehrmechanismen eine Resistenz gegenüber L. pneumophila-Infektionen vermitteln, können Menschen schwere Pneumonien nach einer Legionelleninfektion entwickeln. In dieser Arbeit wurden zwei Mechanismen der TLR-unabhängigen angeborenen intrazellulären Resistenz gegenüber L. pneumophila untersucht (siehe Abbildung 7.1-1). Es konnte zum Einen gezeigt werden, dass Legionellen- infizierte Lungenepithelzellen abhängig vom Typ IVB Sekretionssystem der Legionellen sowie der Wirtszellproteine IPS-1 und IRF3 IFN produzierten. Endogen produziertes oder exogen zugegebens IFN führte zu einer Restriktion der intrazellulären Legionellenvermehrung. Zum Anderen konnte mittels „knock- down“- und Überexpressionsexperimenten gezeigt werden, dass eine Erkennung von Legionellen-Flagellin durch die Wirtszellmoleküle Naip und Ipaf in humanen Makrophagen und Lungenepithelzellen ebenfalls zu einer zellautonomen Abwehr gegenüber L. pneumophila führte. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit die Existenz zweier funktionsfähiger Rezeptor-vermittelter aber TLR- unabhängiger Mechanismen der angeborenen Immunabwehr gegen Legionella pneumophila in humanen Zellen an, die zu einer (partiellen) Restriktion der Legionellenreplikation führen. In zukünftigen Studien bleibt zu klären, ob Polymorphismen in diesen Abwehrsystemen oder Unterschiede in zusätzlichen Immunmechanismen die unterschiedliche Empfänglichkeit von (den meisten) Mäusen und dem Menschen begründen.

The innate immunity is the first line defence against invading pathogens, such as the facultative intracellular, Gram-negative bacterium Legionella pneumophila. It senses microorganisms by so-called pattern recognition receptors, e.g. Toll-like receptors (TLRs), and initiates subsequent defence mechanisms. Recent studies indicated an important role of type I interferons in bacterial infections. Moreover, genetic studies in different mice strains demonstrated that different alleles of the Nod-like receptor gene mnaip5 determine whether macrophages restrict or support intracellular replication of L. pneumophila and whether a mouse is resistant or susceptible to Legionella infection. While in most mice strains powerful innate immune mechanisms mediate resistance to Legionella infection, humans can develop severe pneumonia. In this study two mechanisms of the TLR-independent innate intracellular resistance against L. pneumophila were examined (see figure 7.2-1). On the one hand it was shown that Legionella infected lung epithelial cells produced IFNdependent on the Legionella type IVB secretion system and the host cell proteins IPS-1 and IRF3. Endogenously produced IFNor exogenously added IFNrestricted the intracellular Legionella replication. On the other hand knock-down and overexpression experiments demonstrated that recognition of Legionella flagellin by the host cell molecules Naip and Ipaf also induced cell autonomous resistance against L. pneumophila in human macrophages and lung epithelial cells. Taken together the results of this work indicate the existence of two functional, receptor-mediated but TLR- independent innate immune mechanisms which result in (partial) growth restriction of Legionella in human cells. In future studies it might be interesting to examine whether polymorphisms in genes involved in these defence systems or differences in additional immune mechanisms are responsible for the different susceptibilities of (most) mice strains and humans.