Down syndrome in Oman: etiology, prevalence and potential risk factors: a cytogenetic, molecular genetic and epidemiological study

Abstract

The current investigation is the first comprehensive study of Down syndrome (DS) in Oman. In Oman all criteria for a meaningful epidemiological study are stringently met with an almost complete population-based ascertainment and a relatively large number of annual births. The cytogenetic study includes the karyotypic findings in 680 Omani children with DS which show that 94% of the children with DS have a free trisomy 21, 3% a translocation trisomy, and 3% mosaicism. These results are similar to the findings of other published studies. Out of the 640 liveborn DS children with a free trisomy 21 there were 369 males and 271 females resulting in a sex ratio of 1.36 which is significantly different from the overall sex ratio of 1.06 of live births in Oman. The skewed sex ratio in Down syndrome has also been reported from other studies, however, the underlying mechanism is still unexplained. The epidemiological data on the DS prevalence in Oman are population-based and cover the period of five years from 2000 to 2004. During these five years 518 DS children with a free trisomy 21 were born in Oman, the total number of live births was 200,157 resulting in an overall prevalence of 25.88 per 10,000 live births which is one of the highest if not the highest live birth prevalence world-wide. One of the most important risk factors for non-disjunction of chromosome 21 is advanced maternal age. A case control study showed that the mean maternal age of the DS mothers was 33.50 years which is significantly higher than the maternal age of the control mothers with 27.5 years. However, the maternal age related risk factor alone cannot explain the unusually high DS birth prevalence in Oman. A cluster analysis of the DS prevalence showed statistically significant differences in the prevalence between different geographical regions in Oman. The highest prevalence was found in the South Al Batinah (37.97 per 10,000 live births) followed by Ad Dakhiliya (33.41 per 10,000 live births) and Muscat (30.41 per 10,000 live births). The lowest prevalence is found in South Ash Sharqiya, North Al Batinah and Musandam ranging between 15.13 and 16.41 per 10,000 live births. The remaining regions are in the middle range between 25.45 and 26.40 per 10,000 live births. The maternal age was not different among the regions and can therefore not be considered as a risk factor. Furthermore, there was a significant increase in the birth prevalence of DS children born in January and December. When we compared these seasonal variations of the DS birth prevalence between the three regions with high, middle, and low DS prevalence we found that the seasonal deviation is greatest in the regions with the highest DS prevalence. Such a space-time relationship of the DS prevalence must be interpreted as a strong indicator for a potential exogenous factor involved in the high birth prevalence. The molecular genetic study to determine the parental and meiotic origin of the extra chromosome 21 show that 88.17% were of maternal and 7.99% of paternal origin, 3.85% were mitotic non-disjunction. Of the maternal cases 72.2% were MI errors and 27.8% MII errors. The analysis of the recombination profiles confirms the association between altered or absent recombination and non-disjunction which has been reported in earlier studies. The occurrence of achiasmatic meiosis was present in 44% of DS mother. Furthermore, the data show that single exchanges were shifted towards the distal region of 21q in MI errors while MII errors show a strong shift towards the proximal part of 21q.

Die vorliegende Arbeit ist die erste umfassende Studie des Down Syndroms (DS) im Oman. Wichtige Kriterien einer aussagekräftigen epidemiologischen Untersuchung sind im Oman erfüllt. Die jährliche Geburtenrate im Oman liegt bei ca. 40 000. Die zytogenetische Studie umfasst die Chromosomenbefunde von 680 omanischen Kindern mit DS: 94% der Kinder hatten eine freie Trisomie 21, 3% eine Translokationtrisomie und 3% wiesen Mosaike auf. Von den 640 lebendgeborenen Kindern mit freier Trisomie 21 waren 369 männlich und 271 weiblich. Daraus ergibt sich ein Geschlechterverhältnis von 1.36, das sich signifikant vom Geschlechterverhältnis aller Lebendgeburten von 1.06 im Oman unterscheidet. Das verschobene Geschlechterverhältnis beim Down Syndrom wurde auch in anderen Studien beschrieben. Der epidemiologischen Daten zur DS Prävalenz im Oman sind Populations-basiert und umfassen den Zeitraum von 2000 bis 2004. Es wurden 518 Kinder mit freier Trisomie 21 geboren, die Gesamtzahl der Lebendgeburten betrug 200157. Daraus ergibt sich eine Gesamtprävalenz von 25.88 auf 10000 Lebendgeburten, die eine der höchsten weltweit ist. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für Non-disjnction des Chromosoms 21 ist das erhöhte maternale Alter. In der Fall-Kontroll-Studie betrug der Mittelwert des Alters der Mütter mit DS-Kindern 33.5 Jahre, der der Kontrollgruppe27.5 Jahre. Die Daten zeigen allerdings, dass das maternale Altersrisiko als Erklärung für die ungewöhnlich hohe DS Prävalenz im Oman nicht ausreicht. Eine Cluster- Analyse zur DS Prävalenz in unterschiedlichen geographischen Regionen des Omans zeigte statistisch signifikante Unterschiede in der Geburtsprävalenz zwischen den Regionen. Die höchste Prävalenz wurde in South Al Batinah nachgewiesen (37.97 auf 10000 Lebendgeburten) gefolgt von Ad Dakhiliya (33.41) und Muscat (30.41). Die niedrigste Prävalenz lag in South Ash Sharqiya, North Al Batinah und Musandam vor mit einer Prävalenz zwischen 15.13 und 16.41 auf 10000 Lebendgeburten. Die verbleibenden Regionen lagen zwischen 25.45 und 26.40 auf 10000 Lebendgeburten. Das mütterliche Alter in den verschiedenen Regionen war nicht unterschiedlich, so dass das Alter als Risikofaktor zur Erklärung der unterschiedlichen regionalen Prävalenzen nicht in Betracht gezogen werden kann. Die Analyse der epidemiologischen Daten zeigte, dass die Geburtsprävalenz in den Monaten Januar und Dezember am höchsten war. Wenn man diese saisonalen Unterschiede in den einzelnen Regionen mit der hohen, mittleren und niedrigen Prävalenz untersucht, so ist die saisonale Abweichung in der Region mit der höchsten Prävalenz am größten. Eine derartige Raum-Zeit- Beziehung ist ein starker Indikator für das Vorhandensein von exogenen Faktoren, die für die hohe Prävalenz mitverantwortlich sind. Die molekulargenetische Untersuchung des parentalen und meiotischen Ursprungs des zusätzlichen Chromosoms 21 zeigte, dass 88.17% auf maternales und 7.99% auf paternales Non-Disjunktion zurückgingen, in 3.85% lag ein mitotisches Non- Disjunktion vor. Von den maternalen Fällen waren 72.2% Fehlverteilungen in MI und 27.8% Fehlverteilungen in MII. Die Analyse der Rekombinationsprofile zeigte, dass in 44% achiasmatische Meiosen auftraten. Außerdem zeigte sich, dass bei Vorliegen einer einzelnen Rekombination deren Lokalisation bei MI Non-Disjunktion nach distal auf dem Chromosom 21 verschoben ist, während bei MII Fehlern gehäuft Verschiebung in den proximalen Bereich nachweisbar war.