Altered interactions between the endothelium and myeloid cells affect the vascular response to injury in patients with cardiovascular disease

Abstract

With the change of life style around the world – increased calorie uptake, less active lifestyle, increased uptake of substances and particles which increase oxidative and inflammatory stress for the endothelium –even greater efforts need to be put into prevention and treatment measures for cardiovascular diseases - the main non-communicable cause of death world-wide. This requires concerted efforts on a scientific as well as population-based pre-clinical and clinical scale. The function of endothelial cells is crucial for both, physiologic as well as pathologic processes and underlies the initiation and progression of cardiovascular diseases. Endothelial cell function in turn is affected and modulated by a variety of cells with paracrine activity, both resident within the vascular wall as well as recruited to a site of vascular injury or to an ischaemic tissue from the circulation. Those „accessory“ cells possess great functional and antigenic flexibility and may therefore be crucial in the pathogenesis of the disease, as well as a valuable tool in understanding disease mechanisms and in therapy. It has been the focus of my work to better understand alterations in the function of cells with paracrine influence on endothelial cell function in patients with cardiovascular disease and in their recruitment to the vascular wall after a local injury. Together with my co-workers, I have developed and optimized ex vivo assays to enable and improve the phenotypic and functional characterization of circulating cell populations obtained from patients as well as healthy controls. Next, I have studied the recruitment of circulating cells to sites of tissue ischaemia as well as vascular injury on a molecular and cellular level. Here, we specifically investigated the role of kinin signalling and SDF-1/CXCR4 signalling as mechanisms to recruit specific subtypes of circulating cells, as well as the alteration of these recruitment processes in the context of acute vascular injury as well as atherosclerosis. In both cases, pharmacologic treatment is available to prevent the degradation of the messenger peptides/proteins by angiotensin-converting enzyme and dipeptidyl peptidase 4. Our findings support the notion that modulating the function of myeloid cells and their selective recruitment can manipulate endothelial ability to mount capillarization and vascular repair processes, and that the altered paracrine profile of those „accessory“ or „regulatory“ cell types greatly contributes to the reduction of endothelial function in patients with cardiovascular diseases. Our ongoing studies elucidate the molecular principles underlying microvesicle-mediated crosstalk between leukocytes and the endothelium, specifically the adherence of microvesicles derived from individual types of leukocytes to endothelial areas of laminar versus disrupted flow. Alterations in microvesicle release by distinct types of leukocytes during therapy might help to monitor therapy adherence and success. Together, these investigations might help optimize target specific delivery of therapeutics, thus enhancing therapy efficiency and limiting side effects.

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen aktuell die größte Gruppe nichtübertragbarer Erkrankungen weltweit. Einhergehend mit der weltweiten Änderung des Lebensstils – erhöhte Kalorienaufnahme, verringerte körperliche Aktivität, erhöhte Belastung der Umwelt mit Substanzen und Partikeln, die inflammatorische Reaktionen auslösen und somit chronisch einen Stress auf das Endothel ausüben – werden immer größere Anstrengungen notwendig sein, um die Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen zu stärken. Dies erfordert die Zusammenarbeit von Wissenschaftlern und Klinikern auf grundlagenwissenschaftlicher, prä-klinischer und klinischer Ebene, sowie einen engen Bezug zu den Patientenpopulationen. Einschränkungen in der Funktion der Endothelzellen sind grundlegend mit der Initiation und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen verbunden. Die Endothelfunktion selbst wird durch verschiedene gewebsständige und zirkulierende Zellen mit parakriner Funktion beeinflusst, was entweder funktionsunterstützend und erhaltend wirken, oder im Gegensatz dazu den Verlust der Endothelfunktion noch beschleunigen kann. Myeloide Zellen mit parakriner Funktion werden bei Gefäßverletzungen oder bei Ischämie aus dem umliegenden Gewebe und aus der Zirkulation rekrutiert und besitzen eine große funktionelle und immunphänotypische Flexibilität. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Veränderungen der Interaktion zwischen parakrin wirkenden, myeloiden Zellen und den Gefäßendothel bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und mit der Rekrutierung bestimmter Leukozytensubtypen an und in die geschädigte Gefäßwand. Es wurden ex vivo-Assays entwickelt und optimiert, welche die phänotypische und funktionelle Charakterisierung zirkulierender Zellpopulationen aus Patienten und gesunden Kontrollprobanden ermöglichen. Zudem wurde die Rekrutierung verscheidener Typen zirkulierender Zellen in ischämisches Gewebe und an die verletzte Gefäßwand untersucht, sowie deren molekulare Mediatoren charakterisiert. Ein Fokus der Arbeiten lag hierbei auf dem Kinin-System und dem SDF-1/CXCR4 Signalweg. In beiden Fällen sind Pharmaka verfügbar, die die Degradation der Mediatoren durch Angiotensin-converting Enzyme und Dipeptidylpeptidase 4 hemmen können. Die Daten unterstützen das Konzept, dass die Modulation der Funktion und der selektiven Rekrutierung myeloider Zellen die Fähigkeit des Endothels unterstützt, die Kappilarisierung und vaskuläre Reparaturprozesse zu initiieren. Weiterhin unterstreichen die Daten die große Bedeutung myeloider Zellen für die Aufrechterhaltung der Funktion der Blutgefäße. Einschränkungen der Kinin- und SDF-1-vermittelten Funktionen bei myeloiden Zellen von Patienten sind daher eng mit Funktionseinschränkungen des Endothels bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen verbunden. Weiterführende Studien untersuchen die molekularen Mechanismen der mikrovesikel-basierten Kommunikation zweischen Zelltypen, besonders zwischen myeloiden Zellen und dem Gefäßendothel. Diese Untersuchungen sollen zum Einen die Genauigkeit der verfügbaren diagnostischen Methoden bei der Einschätzung der Progression kardiovaskulärer Erkrankungen und des Erfolges von Therapiemaßnahmen verbessern, zum Anderen zur Entwicklung von Methoden zur zielgerichteten Verabreichung von Pharmaka dienen.