dc.contributor.author
Schramm, Enrico
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:39:28Z
dc.date.available
2013-07-23T12:05:19.310Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13679
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-17877
dc.description.abstract
Stress hat einen starken Einfluss auf die Schmerzwahrnehmung und äußert sich
abhängig von den Stressmodalitäten entweder in einer erhöhten oder
erniedrigten Sensitivität. Ebenso scheint Stress auch eine zentrale Rolle bei
vielen somatoformen und funktionellen Schmerzsyndromen wie z. B. der
Fibromyalgie zu spielen. Zur Erzeugung einer andauernden Stresssituation
wurden männliche Wistar-Ratten einem einstündigen Immobilisationsstress
einmalig oder täglich über den Zeitraum von einer oder zwei Wochen ausgesetzt.
Die Wirkung auf die Nozizeption wurde mit einem Randall-Selitto- und einem
Tail-Flick-Test ausgewertet. Nur nach 2 Wochen zeigten die Tiere in beiden
Nozizeptionstests eine signifikante Hyperalgesie. Aufgrund der höheren
Effektstärke und der besseren Vergleichbarkeit des Druckschmerzes zum humanen
Fibromyalgie-Syndrom erfolgte anschließend eine Beschränkung auf den Randall-
Selitto-Test. Die weiterführenden Untersuchungen ergaben unter anderem, dass
die Tiere mit der erhöhten Schmerzsensibilität gleichzeitig auch erhöhte
Plasmaspiegel von Corticosteron sowie vergrößerte Nebennieren aufwiesen. Dies
deutete auf eine Fehlregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebenniere-Achse
(HPA) hin, die eine Schlüsselrolle bei der Stressreaktion besitzt. Zur
Überprüfung des möglichen Zusammenhangs von HPA-Achsen-Dysregulation und der
Hyperalgesie wurde in Wistarratten eine Hypercorticosteronämie durch die
Zufuhr von Corticosteron über das Trinkwasser erzeugt. Zusätzlich erfolgten
dabei die Messung der ACTH-Plasmaspiegel und die histologische Untersuchung
der Nebennierenrinde, die den Syntheseort von Corticosteron darstellt. Die
Tiere mit Corticosteron wiesen im Vergleich zu den gestressten Tieren ebenso
eine erhöhte nozizeptive Sensitivität auf, die auf eine Dosisabhängigkeit zur
Menge von Corticosteron im Trinkwasser hindeutete. Ebenso dosisabhängig waren
die gleichzeitige Verkleinerung der Nebennierenrinde (vor allem der Zona
fasciculata) und die verminderten ACTH-Spiegel dieser Tiere. Dagegen wiesen
die Tiere nach wiederholtem Immobilisationsstress eine vergrößerte
Nebennierenrinde sowie erhöhte ACTH-Spiegel auf. Daraus wird geschlussfolgert,
dass innerhalb einer fehlregulierten HPA-Achse vor allem die anhaltend
erhöhten Plasmaspiegel von Corticosteron mit einer Hyperalgesie assoziiert
sind. Zur weiterführenden Aufklärung dieses Zusammenhangs erfolgten
Untersuchungen an den Glucocorticoid-Rezeptoren. Dazu wurden jeweils nach
wiederholtem Immobilisationsstress und wiederholter Corticosteron-Aufnahme
über das Trinkwasser Milz-Lymphozyten der Tiere gewonnen und anhand dieser die
Ansprechbarkeit und die Dichte der Glucocorticoid-Rezeptoren bestimmt. Es
konnte eine verminderte Sensitivität der Glucocorticoid-Rezeptoren
festgestellt werden bei einer gleichzeitigen Erhöhung der Rezeptordichte, die
als eine versuchte Dekompensation angenommen wird. Weiterhin wird
geschlussfolgert, dass diese festgestellten Veränderungen an den
Glucocorticoid-Rezeptoren zur erhöhten Schmerzsensibilität beitragen, da eine
Vielzahl von Nozizeptions-modulierenden Neurotransmittern über diesen Rezeptor
beeinflusst wird. Um für die beteiligten Neurotransmittersysteme auch
pharmakologisch weitere Anhaltspunkte zu erhalten und um die Modelle der
Immobilisationsstress- und Corticosteron-induzierten Hyperalgesie auch
prädiktiv zu validieren, wurden verschiedene Pharmaka geprüft, die bei der
Therapie von somatoformen und funktionellen Schmerzsyndromen eingesetzt werden
können. Neben dem Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Milnacipran
erwies sich das Opioid Levomethadon in beiden Modellen als wirksam, während
der NMDA-Antagonist Ketamin hauptsächlich die durch Immobilisationsstress
induzierte Hyperalgesie aufhob. Dagegen wurde für das nicht steroidale
Antiphlogistikum Diclofenac in beiden Modellen kein antihyperalgetischer
Effekt beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass eine fehlregulierte
Corticosteron-Ausschüttung in beiden Hyperalgesie-Modellen zu Veränderungen am
Glucocorticoid-Rezeptor führt, was aufgrund der Beeinflussung von
Nozizeptions-modulierenden Neurotransmittern in einer vermehrten
Schmerzwahrnehmung resultiert. Weiterhin scheinen beide Modelle ebenso eine
prädiktive Validität zu besitzen, da die erhöhte Schmerzsensibilität durch
mögliche Therapeutika von somatoformen und funktionellen Schmerzsyndromen
vermindert werden konnte. Unter dem Aspekt des Tierschutzes steht mit dem
Modell der Corticosteron-induzierten Hyperalgesie eine neue belastungsarme
experimentelle Methode zur Nachahmung der Wirkung von andauerndem Stress auf
Nozizeption zur Verfügung.
de
dc.description.abstract
Stress has a strong influence on pain perception and may result in either
increased or decreased sensitivity depending on the challenging conditions.
Accordingly, stress appears to play a central role in many functional
somatoform disorders such as fibromyalgia. To create a long lasting stressful
situation, male Wistar rats were exposed to a single restraint stress for 1 h
only once or over periods of either one or two weeks. The effect on
nociception was evaluated using the Randall-Selitto- and the tail-flick-test.
After two weeks the animals exhibited a significant hyperalgesia in both
tests. Due to the higher effect size and better comparability for pressure
pain of tender points in human fibromyalgia syndrome further nociceptive
testing was restricted to the Randall-Selitto-test. Additional analysis showed
that rats with increased pain sensitivity also displayed elevated plasma
levels of corticosterone with an accompanied enlargement of adrenal glands
indicating a dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which
play a key role in the stress response. In order to test for a possible
correlation of HPA-axis dysregulation and hyperalgesia a persistent increase
in plasma corticosterone was generated in Wistar rats by the administration of
different concentrations of corticosterone via drinking water for two weeks.
Additionally the measurement of plasma ACTH and histological examination of
the adrenal cortex, which represents the site of corticosterone synthesis,
were preformed. Similar to the restraint stressed rats animals consuming
different concentrations of corticosterone in drinking water exhibited also a
significant mechanical hyperalgesia, indicating a dose-dependency to the
amount of corticosterone in drinking water. These animals showed as well dose-
dependent a concurrent reduction of the adrenal zona fasciculata and reduced
ACTH plasma levels. On the other hand, the restraint animals exhibited an
enlarged adrenal cortex and increased ACTH plasma levels. Thus it is the
concluded that within a dysregulated HPA-axis, especially the persistently
elevated plasma levels of corticosterone are associated with hyperalgesia. For
further elucidation of this relationship studies were carried out on
glucocorticoid receptors. For this purpose, from restrained and corticosterone
drinking animals spleen lymphocytes were obtained, which were used for
determination of responsiveness and density of glucocorticoid receptors. The
lymphocytes of these animals showed a reduced sensitivity of glucocorticoid
receptors with an accompanied increase of receptor density, which is assumed
to be an attempted decompensation mechanism. Furthermore, it supposed that the
observed glucocorticoid receptor alterations may contribute to increased pain
sensitivity, since a number of nociception-modulating neurotransmitters is
affected by this receptor. In order to validate the hyperalgesia models and to
obtain additional information on the underlying mechanisms, different drugs
which are used in the therapy of functional somatoform pain disorders were
tested by oral administration. In addition to the serotonin–norepinephrine
reuptake inhibitor Milnacipran, the opioide levomethadone was found to be
active in both models while the NMDA-antagonist ketamine abolished mainly the
restraint stress-induced hyperalgesia. In contrast, no effect was observed for
the COX-inhibitor diclofenac in both stress- and corticosterone-induced
hyperalgesia. The results indicate that a dysregulated corticosterone
secretion leads in both hyperalgesia models to glucocorticoid receptor
alterations, resulting in an increased pain perception due the influence on
nociception-modulating neurotransmitters. Finally, both models seem to possess
predictive validity as inhibition of hyperalgesia could be demonstrated for
drugs used therapeutically to treat of functional somatoform pain disorders.
Under animal welfare aspects the corticosterone-induced hyperalgesia model is
a new animal friendly experimental method for mimicking stress effects on
nociception.
en
dc.format.extent
XIV, 180 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
stress condition
dc.subject
corticosterone
dc.subject
somatoform disorders
dc.subject
animal testing alternatives
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Entwicklung und pharmakologische Charakterisierung eines experimentellen
Modells für somatoforme und funktionelle Schmerzsyndrome
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. Heidrun Fink
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Michael Habs
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Kerstin Müller
dc.date.accepted
2013-06-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000094677-3
dc.title.translated
Development and pharmacological characterization of an experimental model for
functional and somatoform pain syndromes
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000094677
refubium.note.author
Mensch und Buch Verlag
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013696
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access