dc.contributor.author
Deng, Jia
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:37:50Z
dc.date.available
2017-07-19T12:24:42.772Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1365
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5567
dc.description.abstract
A suitable dissolution test as a surrogate for in vivo absorption is highly
attractive in the early stage of formulation development. Ideally, changes in
dissolution in vivo should be reflected by the corresponding in vitro release.
However, conventional dissolution tests have limitations to address this need
due to the lack of biorelevance. The purpose of this work was to explore a
discriminative dissolution test for manufacturing/ formulation changes within
formulations of poorly soluble drugs. Evaluation of a discriminative biphasic
dissolution test for different cosolvents PEG 400 and EtOH increased
carbamazepine solubility in a concentration-dependent manner, where PEG 400
had stronger solubilization capacity than EtOH. However, PEG 400 had an
inhibiting effect on drug absorption with increasing concentrations, while
EtOH had no effect. The biphasic dissolution model discriminated different
influences of PEG 400 and EtOH on drug absorption reflected by drug
partitioning, which was in good agreement with other studies. The different
performances of the two cosolvents could be associated with drug affinity and
diffusivity. Therefore, the solubility-permeability interplay should be taken
into consideration when designing cosolvent-based formulations. Furthermore,
the mixed EtOH-PEG 400 cosolvent system was superior to single EtOH and PEG
400 by enhancing carbamazepine solubility to compensate for low solubilization
in EtOH, and by decreasing the inhibiting effect on drug partitioning to
compensate for low drug absorption caused by PEG 400. This optimal strategy
could be considered in the development of cosolvents formulations. The
biphasic dissolution model has the potential to discriminate between
cosolvent-based formulations with BCS II drugs. Evaluation of a discriminative
biphasic dissolution test for estimating the bioavailability of carbamazepine
polymorphic forms Three crystal forms (forms I and III, and the dihydrate) of
carbamazepine (BCS II) were prepared and characterized. A biphasic dissolution
system (phosphate buffer pH 6.8 and octanol) was used to evaluate the
dissolution of the three polymorphic forms and to compare it with conventional
single phase dissolution tests performed under sink and non-sink conditions.
Similar dissolution profiles of the three polymorphic forms were observed in
the conventional dissolution test under sink conditions. Although a difference
in dissolution was seen in the single phase dissolution test under non-sink
conditions as well as in the aqueous phase of the biphasic test, little
relevance to in vivo data obtained from the literature was observed. In
contrast, the biphasic dissolution system could discriminate between the
different polymorphic forms in the octanol phase with a ranking of form III >
form I > dihydrate form. This was in agreement with the published in vivo
performance. The dissolved drug available for oral absorption, which was
dominated by dissolution and solution-mediated phase transformation, could be
reflected in the biphasic dissolution test. Moreover, a good correlation was
established between in vitro dissolution in the octanol phase of the biphasic
test and in vivo pharmacokinetic data (R2 = 0.99). The biphasic dissolution
method is a valuable tool to discriminate between different crystal forms in
the formulations of poorly soluble drugs. Evaluation of a discriminative
biphasic dissolution test and correlation with in vivo pharmacokinetic studies
for differently formulated racecadotril granules Three granule formulations of
racecadotril (BCS II) were formulated with equivalent composition but prepared
with different manufacturing processes (dry granulation, wet granulation with
or without binder). In vitro release of the formulations was investigated
using a biphasic dissolution system (phosphate buffer pH 6.8 and octanol) and
compared to the conventional single phase USP II dissolution test performed
under sink and non-sink conditions. The effect of different volume ratios and
interfacial areas in the biphasic test was investigated and optimized to
establish a discriminative dissolution test and an in vitro-in vivo
correlation. In vivo studies with each granule formulation were performed in
rats. Interestingly, the granule formulations exhibited pronouncedly different
behavior in the various dissolution systems depending on different wetting and
dissolution conditions. Similar release profiles between the three granule
formulations were observed in the non-discriminating single phase dissolution
tests under sink and non-sink conditions. In contrast, biphasic dissolution
system showed remarkable discrimination between the granule formulations in
the octanol phase with a rank order of release from granules prepared by wet
granulation with binder > wet granulation without binder > dry granulation.
This release order correlated well with the wettability of these granules. The
same rank order as in the biphasic dissolution test was observed with in vivo
AUC0-24h values of the three granules, being 4.07 ± 0.22, 3.50 ± 0.22, and
2.85 ± 0.29 µg h/ml (p < 0.05) respectively. An excellent correlation was also
established between in vitro release in the octanol phase of the biphasic test
and in vivo data (R2 = 0.999). Compared to conventional dissolution methods,
the biphasic method is a good tool to discriminate between only minor
formulation and process changes within the same dosage form for poorly soluble
drugs. Evaluation of a discriminative biphasic dissolution test for estimating
the bioavailability of itraconazole amorphous solid dispersions prepared with
different polymers Three amorphous solid dispersions of itraconazole (BCS II)
were prepared with different polymers (Eudragit® EPO, Eudragit® EPO-PVPVA 64,
and HPMC). In vitro release of these three solid dispersions was evaluated by
a pH-gradient biphasic dissolution test and compared to the conventional
single phase dissolution test performed under sink and non-sink conditions.
Conventional dissolution tests in 0.1 N HCl under sink and non-sink conditions
showed poor prediction of in vivo behavior, while the conventional pH-gradient
dissolution test under non-sink conditions exhibited a certain relevance with
in vivo performance. In contrast, the pH-gradient biphasic dissolution test
discriminated these three solid dispersions with a ranking of HPMC > Eudragit®
EPO > Eudragit® EPO-PVPVA 64 in the octanol phase and correlated well with the
published in vivo performance. Solid dispersion with HPMC showed the best
performance due to its superior supersaturation maintenance and precipitation
inhibition induced by interaction between HPMC and itraconazole. An excellent
correlation between in vitro release obtained from the organic phase of the
biphasic test and reported in vivo data was obtained (R2 ≥ 0.95). This study
demonstrates that the pH-gradient biphasic model is a potential tool to
discriminate between supersaturation formulations with different polymers
during early development of formulations with pH-dependent BCS II drugs. In
conclusion, this entire work indicated that compared to conventional
dissolution methods, the biphasic dissolution system provides great potential
to discriminate between manufacturing/formulation changes within formulations
for BCS II drugs during the early formulation development.
de
dc.description.abstract
Im frühen Stadium der Formulierungsentwicklung ist ein geeigneter
Auflösungstest als Ersatz der in vivo Absorption sehr attraktiv. Idealerweise
sollten Änderungen in der in vivo Auflösung durch den entsprechenden in vitro
Freisetzungstest reflektiert werden. Allerdings haben die konventionellen
Auflösungstests eine mangelhafte Biorelevanz. Das Ziel dieser Arbeit war es,
einen diskriminierenden Auflösungstest für Herstellungs-/
Formulierungsänderungen in Formulierungen von schwer löslichen Arzneimitteln
zu erforschen. Entwicklung eines diskriminierenden zweiphasigen
Auflösungstests für verschiedene Zusatzlösemittel Die Carbamazepinlöslichkeit
erhöhte sich konzentrationsabhängig mit Zugabe von PEG 400 und EtOH, wobei PEG
400 eine stärkere Löslichkeitsvermittlung als EtOH aufwies. Allerdings hatte
PEG 400 mit zunehmender Konzentration einen hemmenden Effekt auf die
Arzneistoffabsorption, während EtOH keinen solchen Effekt hatte. Der
zweiphasige Auflösungstest konnte die verschiedenen Einflüsse von PEG 400 und
EtOH auf die Arzneistoffabsorption unterscheiden, was sich in der
unterschiedlichen Arzneimittelverteilung widerspiegelte und in guter
Übereinstimmung mit anderen Studien war. Die unterschiedlichen Ergebnisse der
beiden Zusatzlösemittel konnten mit der Arzneistoffaffinität und der
Diffusivität assoziiert werden. Das Löslichkeits-Permeabilitäts- Zusammenspiel
sollte daher bei der Entwicklung von Zusatzlösemittel basierten Formulierungen
berücksichtigt werden. Weiterhin war eine EtOH-PEG 400
Zusatzlösemittelmischung reinem EtOH und PEG 400 überlegen. Es verbesserte die
geringere Löslichkeitsvermittlung von EtOH hinsichtlich der
Carbamazepinlöslichkeit und verringerte den hemmenden Effekt auf die
Arzneistoffverteilung, wodurch die geringe Arzneistoffabsorption von PEG 400
kompensiert wurde. Diese optimale Strategie könnte bei der Entwicklung von
Zusatzlösemittel basierten Formulierungen in Betracht gezogen werden. Der
zweiphasige Auflösungstest hat das Potenzial, zwischen Zusatzlösemittel
basierten Formulierungen mit BCS II Arzneistoffen zu unterscheiden.
Entwicklung eines diskriminierenden zweiphasigen Auflösungstests zur
Abschätzung der Bioverfügbarkeit von polymorphen Carbamazepinformen Es wurden
drei Kristallformen (Form I und III und das Dihydrat) von Carbamazepin (BCS
II) hergestellt und charakterisiert. Ein zweiphasiges Auflösungssystem
(Phosphatpuffer pH 6,8 und Octanol) wurde verwendet, um die Auflösung der drei
polymorphen Formen zu beurteilen und mit den Ergebnissen eines konventionellen
einphasigen Auflösungstestes unter Sink- und Nicht-Sink-Bedingungen zu
vergleichen. Im konventionellen Auflösungstest wurden ähnliche
Auflösungsprofile unter Sink-Bedingungen beobachtet. Obwohl ein Unterschied in
der Auflösung im einphasigen Auflösungstest unter Nicht-Sink-Bedingungen sowie
in der wässrigen Phase des zweiphasigen Tests gesehen wurde, wurde eine
geringe Korrelation mit in vivo Daten aus der Literatur erhalten. Im Gegensatz
dazu konnte das zweiphasige Auflösungssystem in der Octanolphase zwischen den
verschiedenen polymorphen Formen unterscheiden mit der Rangordnung Form III >
Form I > Dihydratform. Dies war in Übereinstimmung mit veröffentlichten in
vivo Ergebnissen. Die orale Bioverfügbarkeit dieses Arzneistoffes ist durch
Auflösung und lösungsvermittelte Phasenumwandlung dominiert, was im
zweiphasigen Auflösungstest widergespiegelt werden konnte. Darüber hinaus
wurde eine gute Korrelation zwischen der in vitro Auflösung in der
Octanolphase des zweiphasigen Tests und den pharmakokinetischen in vivo Daten
(R2 = 0,99) erhalten. Der zweiphasige Auflösungstest ist ein wertvolles
Werkzeug, um zwischen verschiedenen Kristallformen in Formulierungen mit
schwer löslichen Arzneistoffen zu unterscheiden. Entwicklung eines
diskriminierenden zweiphasigen Auflösungstests und Korrelation mit
pharmakokinetischen in vivo Studien für unterschiedlich formuliertes
Racecadotril Granulat Es wurden drei Granulatformulierungen von Racecadotril
(BCS II) mit gleichwertiger Zusammensetzung, aber mit verschiedenen
Herstellungsverfahren (Trockengranulierung, Nassgranulierung mit oder ohne
Bindemittel) formuliert. Die in vitro Freisetzung der Formulierungen wurde
unter Verwendung eines zweiphasigen Auflösungssystems (Phosphatpuffer pH 6,8
und Octanol) untersucht und mit dem herkömmlichen einphasigen USP II
Auflösungstest unter Sink- und Nicht-Sink-Bedingungen verglichen. Es wurde der
Effekt unterschiedlicher Volumenverhältnisse und Grenzflächen im zweiphasigen
Test untersucht und optimiert, um einen diskriminierenden Auflösungstest und
eine bestmögliche in vitro-in vivo Korrelation zu erhalten. Es wurden in vivo
Studien mit Ratten mit jeder Granulat-Formulierung durchgeführt.
Interessanterweise zeigten die Granulatformulierungen in den verschiedenen
Auflösungssystemen, in Abhängigkeit von unterschiedlichen Benetzungs- und
Auflösungsbedingungen, ein unterschiedliches Verhalten. Es wurden ähnliche
Freisetzungsprofile zwischen den drei Granulatformulierungen in den nicht
diskriminierenden einphasigen Auflösungstests unter Sink- und Nicht-Sink-
Bedingungen beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigte der zweiphasige
Auflösungstest eine bemerkenswerte Diskriminierung zwischen den
Granulatformulierungen in der Octanolphase mit einer Rangordnung der
Freisetzung aus dem Granulat, hergestellt durch Nassgranulierung mit
Bindemittel > Nassgranulierung ohne Bindemittel > Trockengranulierung. Diese
Rangordnung korrelierte gut mit der Benetzbarkeit dieser Granulate. Die
gleiche Rangordnung wie im zweiphasigen Auflösungstest wurde bei in vivo
AUC0-24h Werten der drei Granulate beobachtet, welche 4,07 ± 0,22, 3,50 ± 0,22
und 2,85 ± 0,29 μg h/ml (p < 0,05) betrugen. Eine ausgezeichnete Korrelation
wurde auch zwischen der in vitro Freisetzung in der Octanolphase des
zweiphasigen Auflösungstestes und den in vivo Daten (R2 = 0,999) festgestellt.
Im Vergleich zu herkömmlichen Auflösungstests ist der zweiphasige
Auflösungstest ein gutes Werkzeug, um zwischen geringen Formulierungs- und
Prozessänderungen innerhalb der gleichen Dosierungsform für schlecht lösliche
Arzneistoffe zu unterscheiden. Entwicklung eines diskriminierenden
zweiphasigen Auflösungstests zur Abschätzung der Bioverfügbarkeit von amorphen
festen Dispersionen von Itraconazol, die mit verschiedenen Polymeren
hergestellt wurden Drei amorphe feste Dispersionen von Itraconazol (BCS II)
wurden mit verschiedenen Polymeren (Eudragit® EPO, Eudragit® EPO-PVPVA 64 und
HPMC) hergestellt. Die in vitro Freisetzung dieser drei festen Dispersionen
wurde mit einem zweiphasigen Auflösungstest mit pH Gradienten bestimmt und mit
dem herkömmlichen einphasigen Auflösungstest verglichen. Beide Auflösungstests
wurden unter Sink- und Nicht-Sink Bedingungen durchgeführt. Die
konventionellen Auflösungstests in 0,1 N HCl unter Sink- und Nicht-Sink
Bedingungen zeigten eine schlechte Vorhersage des in vivo Verhaltens, während
der herkömmliche Auflösungstest mit pH Gradienten unter Nicht-Sink Bedingungen
eine gewisse Relevanz für das in vivo Verhalten aufwies. Im Gegensatz dazu
konnte der zweiphasige Auflösungstest mit pH Gradienten diese drei festen
Dispersionen mit einer Rangfolge von HPMC > Eudragit® EPO> Eudragit® EPO-PVPVA
64 in der Octanolphase unterscheiden und korrelierte gut mit dem
veröffentlichten in vivo Verhalten. Die feste Dispersion mit HPMC zeigte die
beste Leistung aufgrund ihrer überlegenen Aufrechterhaltung der Übersättigung
und Hemmung der Ausfällung, die durch die Wechselwirkung zwischen HPMC und
Itraconazol hervorgerufen wurde. Es wurde eine ausgezeichnete Korrelation
zwischen der in vitro Freisetzung, die aus der organischen Phase des
zweiphasigen Auflösungstests erhalten wurde, und den berichteten in vivo Daten
erhalten (R2 ≥ 0,95). Diese Studie zeigt, dass der zweiphasige Auflösungstest
mit pH Gradienten ein potentes Werkzeug ist, um zwischen
Übersättigungsformulierungen mit verschiedenen Polymeren während der frühen
Entwicklung von Formulierungen mit pH-abhängigen BCS II Arzneimitteln zu
unterscheiden. Zusammenfassend zeigte die gesamte Arbeit, dass im Vergleich zu
herkömmlichen Auflösungstests der zweiphasige Auflösungstest ein großes
Potenzial bietet, zwischen Herstellungs-/ Formulierungsänderungen innerhalb
von Formulierungen für BCS II Arzneistoffe während der frühen
Formulierungsentwicklung zu unterscheiden.
de
dc.format.extent
VIII, 153 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Biphasic dissolution test
dc.subject
discriminative dissolution test
dc.subject
in vitro-in vivo correlation
dc.subject
poorly soluble drugs
dc.subject
oral dosage form
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Development of discriminative and predictive dissolution tests for immediate
release oral dosage forms of poorly soluble drugs
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Roland Bodmeier
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Philippe Maincent
dc.date.accepted
2017-07-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105123-2
dc.title.translated
Entwicklung eines prädiktiven Freisetzungstests zur Diskriminierung von
oralen, schnell freisetzenden Arzneiformen mit schwer löslichen Wirkstoffen
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105123
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021856
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access