Die stadiengerechte Therapie gynäkologischer Malignomeeine interdisiziplinäre Herausforderung

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss innovativer onkologischer Operationsverfahren in der Gynäkologie auf radioonkologische Therapiekonzepte, deren Indikationstellung und Zielvolumina dargelegt. Durch die Etablierung und Standardisierung der Laparoskopie in der gynäkologischen Onkologie steht ein Verfahren zur Verfügung, das es erlaubt, ohne Erhöhung der therapiebedingten Toxizität die genaue Tumorausdehnung und den Befall von Lymphknoten paraaortal und pelvin zu evaluieren, sowohl für Patientinnen mit Zervixkarzinomen, Karzinomen des Endometriums und der Vulva, und damit Therapiekonzepte individuell zu gestalten. Vor dem Hintergrund der enttäuschenden Sensitivität und Spezifität der bildgebenden Verfahren konnten wir für das Zervixkarzinom nachweisen, dass es bei 43% der Patientinnen durch die klinische FIGO- Klassifkation zu einer Unterschätzung der lokalen Tumorausdehnung und, unter Berücksichtigung der Lymphknotenmetastasen, zu einer Fehleinschätzung des Krankheitsstadiums bei 87% der Patientinnen kam. Die Neufestlegung des Tumorstadiums führt zu entscheidenden Änderungen der radiotherapeutischen Therapiekonzepte: \- zur Erfassung der paraaortalen Lymphknoten bei Patientinnen mit unauffälligem CT/MRT der Region, aber histologisch gesichertem Befall; \- zur Indikationsstellung einer primären Radiochemotherapie bei Patientinnen mit großen Tumoren und /oder parametranem Befall und /oder Lymphknotenmetastasen, um die erhöhte Spättoxizität von radikaler Operation und adjuvanter Therapie zu vermeiden; \- zur Selektion von Patientinnen, die von einer primären Exenteration profitieren; \- zur Selektion von Patientinnen mit Fernmetastasen, denen die erhöhte Toxizität eines kurativen Therapiekonzeptes erspart werden kann. Ein Vorteil für das Überleben der Patientinnen durch die Anpassung der Therapiekonzepte konnte bisher nicht eindeutig nachgewiesen werden. Die hier vorgestellten Ergebnisse stellen die Grundlage einer prospektiv randomisierte Studie der AGO und der ARO dar. Im Gegensatz dazu konnte durch die vorliegende Arbeit die Prognoseverbesserung durch das konsequente Debulking pelviner und/oder paraaortaler Lymphknotenmetastasen bestätigt werden. Die Abklärung möglicher strahlentherapiebedingter Nebenwirkungen (Uterusnekrose, infizierte Lymphocele, Subileus) kann in der Mehrzahl der Fälle sicher laparoskopisch ebenso erfolgen wie der Nachweis oder Ausschluß einer Tumorpersistenz in Verbindung mit einer diagnostischen Abrasio. Mittels Sentinel- Lymphknotenmarkierung konnte nachgewiesen werden, dass die Hauptwege der lymphogenen Metastasierung beim Zervixkarzinom nach iliakal extern, iliakal intern und interiliakal verlaufen. Aus der Inzidenz von bis zu 8% für das Vorkommen von Lymphknotenmetastasen in anderen Regionen (iliakal kommun, präsakral, paraaortal) muss der Schluss gezogen werden, dass die Modifikation der Strahlentherapiefelder durch selektive Kompromittierung einzelner Lymphknotenregionen mit dem Ziel der Minimierung von Spätnebenwirkungen nicht empfohlen werden kann. Erstmals erfolgte in der vorliegenden Studie die Analyse der SLN in Korrelation zum Tumorstadium und der Histologie. Ein Konsens zur topographischen Kartierung entnommener SLN wäre hilfreich für den Vergleich weiterer Daten. Ein weiterer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit ist der systematische Einsatz der Laparoskopie, um Patientinnen im Stadium IVA für die primäre Exenteration mit kurativem Therapieziel zu selektieren. Die Daten zeigen, dass die primäre Exenteration bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen Tumoren eine realistische Chance auf Langzeitüberleben der Patientinnen bei akzeptabler Lebensqualität bietet. Die unbefriedigende Datenlage zur primären kombinierten Radiochemotherapie im Stadium IVA erlaubt keine Empfehlungen zum alternativen Einsatz dieser Therapiemodalität. Zudem sprechen die Infiltration der Nachbarorgane wegen der drohenden Fistelbildung unter Radiochemotherapie für den Einsatz der Operation. Über adjuvante Therapieoptionen nach Exenteration ist im Einzelfall zu entscheiden. Für Patientinnen mit Endometriumkarzinomen kann die laparoskopische Darstellung der Lymphabflusswege in Zukunft dazu dienen, bei Patientinnen ohne nachgewiesene Lymphknotenmetastasen und ohne weitere Risikofaktoren auch im Stadium Ic/II die Indikation zur perkutanen adjuvanten Radiatio zurückhaltend zu stellen und Patientinnen mit entsprechenden Risikofatoren (Adipositas, Diabetes) eine unnötige Toxizität zu ersparen. Die Therapie von Patientinnen mit Vulvakarzinomen ist mit erheblicher Toxizität verbunden. Führend, und die Lebensqualität deutlich beeintächtigend, ist die hohe Inzidenz an Lymphödemen der unteren Extremitäten. Dies führt zu einer Einschränkung der Mobilität der ohnehin älteren Patientinnen. Für Patientinnen mit histologisch gesicherten Leistenlymphknotenmetastasen wird die adjuvante Strahlentherapie der Leistenregion empfohlen. Da mit zunehmender Anzahl an Leistenlymphknotenmetastasen auch die Wahrscheinlichkeit für eine pelvine Metastasierung steigt, wird bei mehreren Leistenlymphknoten, einer kritischen Tumorgröße >2 cm und einem niedrigem Differenzierungsgrad auch die adjuvante Radiatio der pelvinen Lymphbflusswege empfohlen. Die kritische Anzahl befallener Leistenlymphknoten, die eine Indikation zur Radiatio des Beckens darstellen, wird weiterhin kontrovers diskutiert. Die Strahlentherapie des Beckens kann, wie auch für das Zervixarzinom nachgewiesen, die Rate der Spättoxizität erhöhen. Die laparoskopische Evaluation der pelvinen Lymphknoten bei Patientinnen mit histologisch gesicherten Leistenlymphknoten erlaubt die Selektion des Subkollektivs, welches trotz Befalls der Leistenregion, aber ohne nachgewiesenen Befall der pelvinen Lymphknoten, nicht von einer Radiatio des gesamte Beckens profitieren würde. Auch hier erlaubt die Laparoskopie die Anpassung der Zielvolumina. Die Gleichwertigkeit der onkologischen Ergebnisse ist an einem größeren Patientengut zu überprüfen. Die Verbesserung der Therapieergebnisse in der gynäkologischen Onkologie, die kritische Überprüfung und ggf. Anpassung gängiger radioonkologischer Konzepte mit dem Ziel der Reduktion von Spätnebenwirkungen setzt eine gemeinsame Betreuung der Patientinnen von der Diagnosestellung über die Festlegung des Therapiekonzeptes bis zur Betreuung von möglichen Nebenwirkungen oder Therapieversagen durch Gynäkologen und Radioonkologen voraus.

This present study the influence of modern surgical techniques on the radiooncological, indication and target volumes has been evaluated. Using the clinical FIGO system for patients with cervical cancer, the tumour extent has been understaged in most of the patients. The establishment of the laparoscopic staging gives the possibility for the evaluation of paraaortic and pelvic lymph nodes and adjacent organs. This lead to an upstaging in most of our patients, to the adjustment of the therapeutic strategies and target volume. The systematic lymphadenectomy improved the overall survival of patients with histologically confirmed lymph node metatases without increasing toxicity or delaying therapy. After introducing sentinel node techniques into the treatment of malanoma or breast cancer, the feasibility, detection rate and topographic distribution was evaluated by the AGO Uterus III study. The removal of setinel lymph nodes (SLN) in the external iliac, interiliac and obturator area enables evaluation of more than 80% of all SLN. The pattern of SLN is independent from histology and tumor stage. Combined use of technetium and blue dye detects sentinels more frequently in the paraaortic region than a single marker. On the basis of these results, no compromizing of lymph node regions for radiation therapy planning can be recommended. For locally advanced cervical cancer, chemoradiation is the standard of care. The combination of chemotherapy, external beam therapy and simultaneous chemotherapy is well tolerated. Uterus necrosis is a very rare therapy related side effect, which can be easily diagnosed by laparoscopic approach. In patients with persisting or incident pelvic pain, questionable findings in imaging techniques and/or elevated inflammation parameter following completion of chemoradiation for cervical cancer differential diagnosis should include radiogenic necrosis of the uterus and other pelvic organs. Laparoscopy is an ideal technique to exclude or confirm this diagnosis. For patients with vulvar cancer there exist no clear giudelines for the radiation of the palvic lymph nodes. With respect to small sample size laparoscopic lymphadenectomy seems to be a good tool to avoid unnecessary pelvic radiation in patients and exclude patients with confirmed positive groin nodes from pelvic irradiation after laparoscopic pelvic staging. Innovative technique from the gynecologic oncology contribute to an exact selection of the patients for the stage- adjusted therapy, to an improved target delineation in order to avoiding unnecessary morbidity.