dc.contributor.author
Scheemann, Katja
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:36:17Z
dc.date.available
2002-09-17T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13593
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-17791
dc.description
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Lebenslauf
1\. Einleitung
2\. Fragestellung
3\. Schrifttum
4\. Tierversuche
5\. Material
6\. Methoden
7\. Ergebnisse
8\. Diskussion
9\. Zusammenfassung
10\. Summary
11\. Literaturverzeichnis
12\. Abkürzungen
dc.description.abstract
Hintergrund Noch heute kann es im Rahmen der offenen Herzchirurgie mit
extrakorporaler Zirkulation (EKZ) zu postoperativen Komplikationen kommen, die
mit Lungenschädigungen einhergehen können und sich in besonders schweren
Fällen in Form eines Postperfusionssyndroms manifes-tieren. Matrix-
Metalloproteasen (MMP) scheinen essentiell an der Entstehung und dem Verlauf
dieser Lungenschädigungen beteiligt zu sein. Sie gehören zu der Familie der
proteolytischen Enzyme und können ihre Aktivität spezifisch gegen Bestandteile
der Matrix und der Basal-membran richten. Zu dieser Fermentgruppe gehören
Kollagenasen, Stromyelinasen und Gelati-nasen. Verschiedene Zellen bilden und
sezernieren diese Enzyme. Die neutrophilen Granulozy-ten produzieren MMP-9 und
MMP-8 und speichern sie in ihren Granula. Bei entzündlichen Geschehen kommt
es, durch verschiedenen Mediatoren induziert, zur Degranulation. MMP-2 wird
hauptsächlich von Fibroblasten gebildet. MMP werden als Zymogene freigesetzt
und durch verschiedene Mediatoren aktiviert. In der vorliegenden Arbeit wurde
die Expression von MMP-2 und MMP-9 in der bronchoalveo-lären Lavageflüssigkeit
(BALF) mit Parametern, die auf eine inflammatorische Lungenschädi-gung nach
EKZ hinweisen, verglichen. Durchführung Nach Genehmigung durch das zuständige
Ministerium des Landes Schleswig Holstein wurde eine 60 minütige EKZ bei 18
narkotisierten Göttinger Minipigs durchgeführt. Bronchoalveoläre Lavagen
wurden vor EKZ sowie 5 und 180 Minuten nach der EKZ gewonnen und später auf
ihren Gehalt an MMP-2 und MMP-9, an Interleukinen (IL-1beta, IL-8, TNF-alpha),
neutrophi-len Granulozyten und Proteinen untersucht. Weiterhin wurde die
Compliance gemessen und die Parameter AaDO2 und QS/QT, zur Bestimmung des
Gasaustausches, berechnet. Schließlich wurden Lungenbiopsien zu den oben
genannten Zeitpunkten genommen und auf ihren Wasser-gehalt untersucht. Mittels
Gelatinase Zymographie wurden die Expressionen von MMP-2 und MMP-9 untersucht
und densitometrisch ausgewertet. Ergebnisse Die Konzentrationen von MMP-2 und
MMP-9 stiegen zu den Zeitpunkten 5 und 180 Minuten nach der EKZ im Vergleich
zum Basiswert signifikant an. Den gleichen Verlauf zeigten die In-terleukine
IL-1-beta und IL-8, der TNF-alpha, die Proteinkonzentration in der BALF, der
Aa-DO2, QS/QT, die Compliance, der Wassergehalt in der Lunge und die
Leukozytenzahl. Die proteolytischen Enzyme korrelierten zu keinem Zeitpunkt
mit den gemessenen Parametern. Hingegen bestand eine Korrelation von
sämtlichen Parametern 180 Minuten nach der EKZ AaDO2 und QS/QT.
Schlussfolgerung Die MMP-2 und MMP-9 beteiligten sich ebenso an der
inflammatorischen Reaktion nach EKZ wie der neutrophile Granulozyteneinstrom
und die Freisetzung der Cytokine. Weiterhin liegt die Vermutung nahe, dass die
Permeabilität der Kapillaren, die sich im Verlaufe und nach der EKZ erhöhten,
durch die Enzyme beeinflusst werden. Ob ihre Aktivität von ihren physiologi-
schen Inhibitoren stark beeinflusst wird, wurde in dieser Arbeit nicht
geklärt, allerdings wäre dies eine mögliche Erklärung für die fehlende
Korrelation zu den Gasaustauschparametern. Weitere Kenntnisse über die
Aufgaben der MMP bei Lungenschädigungen sind von besonderer Bedeutung, um die
genauen Wirkmechanismen dieser Enzyme finden zu können.
de
dc.description.abstract
Background Activation of Matrix Metalloproteinases in Acute Lung Injury after
Cardiopulmonary Bypass in pigs Surgery involving the use of cardiopulmonary
bypass (CPB) can be associated with several serious postoperative
complications, including pulmonary dysfunction, which may result in a
postperfusion syndrome. Matrix metalloproteases (MMPs) seem to be essential
component in the development of this lung injury. They belong to the family of
proteolytic enzymes and they are able to degrade spe-cific protein components
of extrazellular matrix. Other members of this family of enzymes in-clude
collagenases, stromyelinases and gelatinases. They are produced and excreted
by a variety of different cells. Polymorph neutrophils (PMN) produce MMP-9 and
MMP-8, which are stored in their intracytoplasmic granula. During inflammatory
reactions, which may be induced by a variety of different mediators, PMN
degranulation occurs, releasing the stored MMPs. MMP-2 is produced mainly by
fibroblasts. MMPs are set free as zymogens and are activated by different
mediators. This study was designed to investigate the expression of MMP-2 and
MMP-9 in the bronchoal-veolar lavage fluid (BALF) and to compare it with a
number of other variables used to charac-terise the inflammatory cascade and
pulmonary function, and which are known to change as a result of the pulmonary
dysfunction associated with CPB. Method The appropriate governmental authority
approved the experimental protocols used in the pre-sent study. Eighteen
intubated minipigs were subjected to a cardiopulmonary bypass for 60 minutes.
Bronchoalveolar fluid (BALF) samples were collected before CPB, 5 and 180
minutes post CPB. Subsequently, the concentration of MMP-2, MMP-9, interleukin
activity (IL-1beta, IL-8, TNF-alpha), PNM and proteins were measured in the
BALF samples. Furthermore the lung compliance, AaDO2, and QS/QT were
calculated as variables indicative of the efficiency of pulmonary gas
exchange. Finally, biopsies of the lung were obtained and the water content of
these tissue sample was estimated. MMP-2 and MMP-9 activities in each sample
were determi-nated by zymographic analysis and evaluated by computer. The data
were evaluated using a computer statistical analysis pogram SPSS Version 8,
Chicago Illinois, USA. Results The MMP-activity of MMP-2 and MMP-9 increased
significantly 5 and 180 minutes post CPB compared to the baseline values
obtained prior to instigation of CPB. Similar changes devel-oped with the
interleukines, the proteins in the BALF, AaDO2, lung QS/QT, compliance, the
water in the lung tissue and the PMN. However the changes in BALF
metalloproteinase enzyme concentrations failed to show a correlation with any
of the other variables measured. All the remaining values were evaluated for
correlation with the parameters of gas exchange AaDO2 and QS/QT 180 minutes
post CPB. Conclusion MMP-2 and MMP-9 release occurs as part of the
inflammatory reaction induced by CPB, as does the migration of PMNs in the
lung and the release of interleukins. We investigated the sup-position that
the release of metaloproteinase enzymes induces an increase in permeability of
the pulmonary capillaries which is responsible for the pulmonary dysfunction
associated with CPB. However, we failed to find a correlation with changes in
the concentration of other recognised mediators of inflammation or variables
used to characterise pulmonary gas exchange. There may have been an influence
from Tissue inhibitors of matrix metalloproteases, which cannot be confirmed
in this study, nevertheless it would be a possible explanation for the absence
of corre-lation between the metalloproteinase enzyme concentrations and the
other variables measured. More knowledge about the assignment and activation
of MMPs at the time of acute lung injury is needed. It will be of considerable
clinical importance to identify the exact function of these enzymes with
special regard to both their mechanism of action and their roll in tissue
injury in the lung as a result of CPB.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Cardiopulmonary Bypass
dc.subject
Pulmonary Function
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Bedeutung von MMP-2 und MMP-9 bei der Lungenschädigung nach extrakorporaler
Zirkulation im Tiermodell
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Norbert-Christian Juhr
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. K.-F. Klotz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Heike Tönhardt
dc.date.accepted
2002-04-19
dc.date.embargoEnd
2002-09-17
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2002001280
dc.title.translated
Activation of matrix metalloproteinases in acute lung injury after
cardiopulmonary bypass in pigs
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
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FUDISS_thesis_000000000728
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http://www.diss.fu-berlin.de/2002/128/
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FUDISS_derivate_000000000728
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open access