Auswirkungen der pharmakologischen Modulation der Bradykininrezeptoren auf die Arteriogenese im Tiermodell

Abstract

Hintergrund – In dieser Studie wurde der Einfluss der Bradykininrezeptoren auf die Arteriogenese untersucht, um neue Therapiestrategien in Patienten mit Gefäßverschlusskrankeiten entwickeln zu können. Methoden – Im ersten Teil dieser Studie wurden C57/Bl6-Mäuse für sieben Tage nach Femoralarterienokklusion (FAO) und Sprague Dawley (SD)-Ratten für 21 Tage nach bilateralem Verschluss der Arteriae certebrales und anschließender Ligatur der Arteria carotis communis (3-VO) mit Antagonisten der Bradykinin-Rezeptoren (BR) 1 (Bachem H1960) und 2 (Icatibant) behandelt. Im zweiten Teil erfolgte dagegen in Ratten für sieben Tage nach 3- VO die Behandlung mit einem BR1-Agonisten (Tocris R916). Die Validierung der Bradykinin-Effekte erfolgte anhand funktioneller Parameter wie der Bestimmung der zerebrovaskulären Reservekapazität (CVRC) nach 3-VO und des kollateralen Perfusinsindexes (CPI) nach FAO sowie anhand morphologischer Parameter wie der angiographischen Darstellung und Bestimmung der Gefäßdurchmesser der Arteria cerebri posterior (PCA) nach 3-VO. Die Wirkung von Bradykinin auf die Monozytenfunktion wurde mittels Migration humaner THP-1-Zellen bestimmt. Ergebnisse – Der Kollaterale Perfusionsindex (CPI) ist nach sieben Tagen nach FAO bei Antagonisierung von BR1 (41 ± 10%) und BR2 (46 ± 15%) gegenüber Kontrollen signifikant geringer. Die CVRC (BR1i: -4 ± 8%; BR2i: 0 ± 12%) und die PCA-Durchmesser (BR1i: ipsi: 194 ±12 μm, kontra: 203 ± 24 μm; BR2i: ipsi: 209 ±25 μm, PCA kontra: 215 ±30 μm) 21 Tage nach 3-VO bestätigen diese Daten. Dagegen zeigt die BR1-Stimulation signifikante proarteriogene Effekte (CVRC: 13 ± 14%, PCA ipsi: 253 ± 33%, PCA kontra: 225 ± 18%). In vivo zeigen Monozyten eine gehemmte bzw. gesteigerte Migration auf Bradykininantagonisten sowie -agonisten. Schlussfolgerung – Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass Bradykinin während des Kollateralwachstums eine entscheidende Rolle spielt. Therapeutisch scheint der Vorteil bei der BR1-Stimulation zu liegen, da diese zum einen den biologischen Bypass stimuliert und zum anderen keinen Einfluss auf die Ausbreitung des vasogenen Hirnödems hat.

Background – With this study, effects of pharmacologic influences of bradykinin receptors on arteriogenesis were investigated in order to be able to develop new therapies for patients with arterial occlusive diseases. Methods – In the first part of the study, femoral artery occlusion (FAO) was performed in C57Bl/6 mice. In addition, Sprague Dawley (SD) rats underwent a bilateral occlusion of the Arteriae cerebrales and a ligation of the Arteria carotis communis (3-VO). The mice were treated with a bradykinin receptor (BR) 1 (Bachem H1960) or BR2 antagonist (Icatibant) for seven days, whereas rats were treated likewise for 21 days. The second part of the study involved a treatment with a BR1 agonist (Tocris R916) for seven days after 3-VO in rats. The validation of bradykinin’s effects were ensued with the help of functional parameters like cerebrovascular reserve capacity (CVRC) after 3-VO and the collateral perfusion index (CPI) after FAO. Angiography and the measurement of diameters of the Arteria cerebri posterior (PCA) after 3-VO were used as morphological parameter. The induced effects of bradykinin on the function of monocytes was assessed through migration of human THP-1 cells. Results – 7 days after FAO the collateral perfusion index (CPI) showed significant restrictions with BR1 (41 ± 10%) and BR2 (46 ± 15%) antagonization in contrast to control groups. The measurement of the CVRC (BR1i: -4 ± 8%; BR2i: 0 ± 12%) and PCA diameters (BR1i: ipsi: 194 ±12 μm, kontra: 203 ± 24 μm; BR2i: ipsi: 209 ±25 μm, PCA kontra: 215 ±30 μm) 21 days post-3-VO confirms this data. On the other hand the BR1-stimulation showed significant proarteriogenic effects (CVRC: 13 ± 14%, PCA ipsi: 253 ± 33 μm, PCA kontra: 225 ± 18 μm). The analysis of monocyte migration confirms the anti- and pro-arteriogenic in vivo data. Conclusion – The presented study revealed that bradykinin plays a crucial role in collateral growth. Therapeutically, stimulation of BR1 has an obvious benefit. On the one hand, it induces the biological bypass. On the other hand, it does not influence vasogenic cerebral edema.