Gewinne und Verluste von 5q31.3, 5p15.33 und Chromosom X und deren klinische Relevanz bei TEL-AML1 positiven und negativen Erstrezidiven der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter

Abstract

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) positive B-Vorläuferzell (BVZ)- ALL machen 20-25% der Fälle aus und sind sowohl in der initialen Erkrankung als auch im Rezidiv mit einer guten Prognose assoziiert. Die Wahrscheinlichkeit ereignisfreien Überlebens (pEFS) bei Patienten mit TEL-AML1 positivem ALL- Rezidiv liegt bei 0.70 ± 0.04 versus 0.39 ± 0.03 bei Patienten mit Fusionsgen- negativem ALL-Rezidiv nach intensivierter Therapie gemäß der ALL-REZ BFM- Protokolle. Allerdings sind die für schlechtes Ansprechen auf und Resistenz gegenüber Therapie verantwortlichen molekularen Mechanismen weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit stellten wir die Hypothese auf, dass Deletionen des Glukokortikoid-Rezeptor-Gens (NR3C1) Resistenzen der Blasten gegenüber Glukokortikoiden, die wesentliche Komponenten in fast allen Phasen der Rezidivtherapie sind, und daraus resultierend, ein schlechtes Ansprechen auf Therapie zur Folge haben könnten. Deshalb untersuchten wir Knochenmarkausstriche von 45 Kindern mit rezidivierter BVZ-ALL (19 TEL-AML1 positive und 26 negative ALL) mittels Interphase-Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung auf NR3C1-Deletionen und als Kontrollen zusätzlich auf numerische Aberrationen von Chromosom X und 5p und verglichen die Ergebnisse mit klinischen Parametern mit prognostischer Relevanz. NR3C1-Deletionen wurden in 36.8% der TEL-AML1 positiven und 19.2% der TEL-AML1 negativen ALL gefunden. Sie traten ausschließlich hemizygot auf und waren in bis zu 30% der Blasten zu sehen. Vergleiche mit klinischen Daten zeigten keine statistisch signifikanten Assoziationen. Offenbar gestattet die Detektion monoallelische NR3C1-Verluste also keine klare prädiktive Aussage über das (Nicht-)Ansprechen auf Therapie bei dieser Art von Leukämie. Vermutlich tragen noch andere Mechanismen zur Resistenz gegenüber Glukokortikoiden bei.

TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) positive B-cell precursor (BCP) acute lymphoblastic leukaemias (ALL) are common among childhood ALL (20-25%) and are associated with good prognosis of initial and relapsed disease. The probability of event- free survival (pEFS) in patients with TEL-AML1 positive relapsed ALL was found to be 0.70 ± 0.04 versus 0.39 ± 0.03 in fusion gene negative ALL after intensified therapy according to the ALL-REZ BFM protocols. However, the molecular mechanisms related to therapy resistance are largely unknown. Here, we hypothesize that deletions of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) could entail poor treatment response due to resistance to glucocorticoids, essential components in almost all phases of relapse therapy. Thus, we studied such aberrations and, as controls, copy number alterations of chromosomes X and 5p in bone marrow smears from 45 children with relapsed BCP-ALL (19 TEL- AML1 positive and 26 negative ALL) using interphase fluorescence in situ hybridization and related the results to clinical parameters with prognostic relevance. Deletions of NR3C1 were found in 36.8% of TEL-AML1 positive and 19.2% of TEL-AML1 negative ALL. They appeared to be solely hemizygous und were seen in up to 30% of leukaemic blasts. Comparisons with clinical data did not show statistically significant relations. Thus, monoallelic NR3C1 loss is apparently not a clear predictor of poor treatment response in this type of leukaemia. Presumably, other mechanisms of drug resistance prevail.