Autoimmune diseases have a high incidence and are a major cause of morbidity in the developed world. They occur when the immune system mistakes self for non-self tissue and mounts an inappropriate attack. This can be viewed as a result of decreased immunological tolerance. One autoimmune disease in particular, multiple sclerosis, has been described as the most common cause of neurological disability in young adults. Autoreactive T cells are involved in numerous autoimmune processes. In MS, T cells attack the myelin nerve sheaths around neurons. The present work examines the role of retinoids in the immune system. It is well known that retinoids can enhance immunological tolerance. However, the mechanism of how this tolerance is achieved had not been shown. The first part of our studies investigated the effects of retinoids on T cell development in vitro. In the second part, the findings were tested in an animal model of MS, i.e., EAE. We were able to show that retinoids can skew T cell differentiation towards the regulatory T cell subset, which is associated with increased immunological tolerance. This augmentation of regulatory T cell numbers occurs at the expense of the Th17 subset, which is implied in many autoimmune processes, including multiple sclerosis. Furthermore, we presented evidence that the increased regulatory T cell numbers and decreased Th17 numbers are caused by the activation of the nuclear receptor RARalpha. In vitro studies were carried out using highly specific agonists and antagonists of RARalpha as well as retroviral overexpression. Furthermore, we tested our finding of RARalpha mediated tolerance in vivo. In EAE, activation of RARalpha led to amelioration of symptoms and an increased number of regulatory T cells in the CNS. The successful amelioration of EAE by RARalpha agonists suggests that RARalpha agonists could be important drug candidates in the prevention and treatment of MS, in particular as one RARalpha activator is already used in clinical practice. In more general terms, RARalpha activators could be versatile clinical tools to modulate the immune response towards increased tolerance.
Autoimmunkrankheiten haben eine hohe Inzidenz und tragen wesentlich zur Morbidität in der entwickelten Welt bei. Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn das Immunsystem fälschlicherweise eigenes Gewebe als fremd ansieht und eine Abwehrreaktion einleitet. Dieser Prozeß kann als das Resultat einer verminderten immunologischen Toleranz gesehen werden. Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, die möglicherweise die häufigste Ursache neurologischer Behinderung in jungen Erwachsenen darstellt. Autoreaktive T-Zellen sind an zahlreichen autoimmunen Prozessen beteiligt. Bei der multiplen Sklerose attackieren autoreaktive T-Zellen die Myelinscheiden der Neurone. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von Retinoiden im Immunsystem. Es ist bekannt, daß Retinoide die immunologische Toleranz erhöhen können. Der Mechanismus für diese Toleranzerhöhung war jedoch bis jetzt unklar. Im ersten Teil dieser Arbeit untersuchten wir den Einfluß von Retinoiden auf die Entwicklung von T Zellen in vitro. Im zweiten Teil wurden die Ergebnisse in EAE getestet, einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Wir konnten demonstrieren, daß Retinoide die T Zell-Differenzierung steuern können, so dass mehr regulatorische T Zellen entstehen, die mit erhöhter immunologischer Toleranz verbunden sind. Die Erhöhung der regulatorischen T -Zell-Zahlen ging auf Kosten der Entstehung von Th17 T-Zellen, die an vielen autoimmunen Prozessen beteiligt sind, auch bei der Multiplen Sklerose. Zudem konnten wir zeigen, dass eine erhöhte Anzahl regulatorischer T-Zellen und eine verminderte Anzahl von Th17 Zellen durch die Aktivierung des nukleären Rezeptor RARalpha erzeugt wird. In vitro Studien sowohl mit hochspezifischen RARalpha Agonisten und -Antagonisten als auch mit retroviraler Überexpression wurden durchgeführt. Zusätzlich testeten wir unsere Ergebnisse in vivo. Im Tiermodell EAE führte die Aktivierung von RARalpha zu einer Symptomverbesserung und einer erhöhten regulatorischen T-Zell-Zahl im ZNS. Die erfolgreiche Symptomverbesserung bei EAE durch RARalpha-Agonisten legt nahe, daß RARalpha-Agonisten wichtige Kandidaten bei der Suche nach Medikamenten für die Multiple Sklerose sein könnten, insbesondere weil ein RARalpha-Agonist bereits eine klinische Zulassung für einen anderen Anwendungsbereich besitzt. Ganz allgemein könnten RARalpha-Agonisten ein wertvolles klinisches Werkzeug zur Modulation der Immunantwort hin zu höherer Toleranz sein.
