Das Angeborene Immunsystem stellt eine erste Barriere gegenüber eingedrungenen Mikroorganismen dar. Die Familie der Toll-like Rezeptoren (TLRs), deren Mitglieder unter anderem auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden, spielt dabei, durch die Erkennung von konservierten mikrobiellen Strukturen, eine wichtige Rolle. Die Interaktion von TLRs mit ihren Liganden führt über die Aktivierung von MyD88 zur Anschaltung einer Signaltransduktions-Kaskade und anschließend zur Expressi-on von zahlreichen Zytokinen, die eine schnelle Immunantwort einleiten, jedoch auch eine wichtige Rolle in der Modulation der Adaptiven Immunantwort spielen. In den hier vorgelegten Arbeiten wurde die Rolle von TLRs in der Entstehung und dem Ver-lauf von Infektionskrankheiten untersucht. Wir konnten bis dato unbekannte Glykolipide aus Bakterien der Gattung Treponema isolieren und chemisch charakterisieren, die eine Freisetzung von Zytokinen in Ab-hängigkeit von CD14, dem Lipopolysaccharid Bindenden Protein (LBP) sowie TLR2 bewirken. Der gleiche Rezeptor-Komplex spielt auch bei der Erkennung von Lipotei-chonsäure (LTA) aus Gram-positiven Bakterien sowie bakteriellen Lipoproteinen und Lipopeptiden eine wichtige Rolle. Die Rolle der Erkennung von TLR2-Liganden durch LBP konnte in einem Mausmo-dell der Meningitis nachgewiesen werden, wobei LBP-defiziente Mäuse nach in-trathekaler Gabe von Pneumokokken-Extrakten deutlich verminderte Entzündungs-reaktionen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen zeigten. Darüber hinaus konnte in einem Modell der bakteriellen Pneumonie in MyD88-defizienten Mäusen eine prolongierte Entzündung mit gesteigerter Letalität gezeigt werden, was auf eine wichtige Rolle der TLR-abhängigen Signaltransduktion in der Bekämpfung von Infektionen hinweist. Schließlich konnten wir zeigen, dass die Anwesenheit von genetischen Varianten von TLR2 oder -4, die mit einer verringerten zellulären Aktivierung einhergehen, mit ei-nem veränderten Risiko bezüglich Inzidenz und Verlauf von Infektionskrankheiten assoziiert ist. Diese Arbeiten zeigen die Grundprinzipien der Erkennung von Bakterien durch TLRs, und verdeutlichen darüber hinaus die Bedeutung der TLR-vermittelten Signaltrans-duktion für die Entstehung und den Verlauf von Infektionskrankheiten.
Innate Immunity acts as a first barrier against invading microorganisms. The family of Toll-like receptors (TLRs), which are also expressed on antigen presenting cells, is crucially involved in these processes via recognition of conserved microbial partial structures. The interaction of TLRs with their respective ligands causes the expres-sion of multiple cytokines via a signal transduction cascade involving MyD88. This initiates not only a rapid immune response, but adaptive immune responses as well. Within the studies presented here, the role of TLRs in incidence and course of infec-tious diseases was studied. We were able to isolate and characterize novel glycolipids from bacteria of the genus Treponema, which cause the release of cytokines via a pathway involving CD14, Lipopolysaccharide (LPS) Binding Protein (LBP) and TLR2. The same receptor com-plex is involved in the recognition of Lipoteichoic Acid (LTA) from Gram-positive bac-teria as well as lipoproteins and lipopeptides as well. The role of LBP in the recognition of TLR2-ligands was demonstrated in a murine meningitis model, where LBP-deficient mice displayed markedly reduced inflamma-tory responses after intrathecal injection of pneumococcal partial structures. Addi-tionally, a prolonged inflammatory response combined with increased mortality could be shown in MyD88-deficient mice as compared to wild type mice in a model of pneumonia, indicating an important role of TLR-activation in combating infections. Finally, we were able to show that the presence of genetic variants of TLR2 or -4, which cause a reduced cellular activation, are associated with different courses of infectious diseases. This work demonstrates the basic principles of immune recognition of bacteria by TLRs, and furthermore clarifies the importance of TLR-mediated cellular activation for the incidence and course of infectious diseases.
