Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Interferon-beta-1b bei Kindern und Jugendlichen mit Multipler Sklerose

Abstract

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung nicht traumatischer Genese, die im jungen Erwachsenenalter zu bleibender Behinderung führt. 3-5% der Patienten erkranken bereits im Kindes- und Jugendalter. Die Therapie der MS besteht gegenwärtig vor allem in einer immunmodulatorischen Basistherapie mit Interferon-beta-1a (INFß-1a, i.m./ s.c.), Interferon-beta-1b (INFß-1b) oder Glatirameracetat. Für Beta-Interferone wurde hierbei die Sicherheit, Verträglichkeit und Effektivität, hier insbesondere die einer möglichst früh einsetzenden Behandlung, in randomisierten kontrollierten Studien für Erwachsene klar nachgewiesen. Angesichts der vergleichsweise vorzeitigen Behinderungsentwicklung bei Kindern und Jugendlichen und des möglichen Auftretens irreversibler axonaler Schäden bereits in frühem Krankheitsverlauf, ist der frühzeitige Einsatz von Beta-Interferonen auch für Kinder und Jugendliche mit MS klinisch bedeutsam. Jedoch können keine Analogieschlüsse von der Anwendung bei Erwachsenen auf Kinder und Jugendliche gezogen werden. Randomisierte kontrollierte Studien aber, die zu allererst die Sicherheit und Verträglichkeit für diese Altersgruppe belegen, gibt es bisher nicht. Literaturdaten zum Einsatz explizit von INFß-1b bei Kindern und Jugendlichen mit MS sind ebenfalls limitiert. Aufgabe: Die Aufgabe des Projektes bestand darin, weltweit möglichst viele stattgefundene INFß-1b- Anwendungen bei Kindern und Jugendlichen zu eruieren und diese hinsichtlich ihrer Sicherheit und Verträglichkeit zu analysieren. Methoden: Wir untersuchten retrospektiv die Kasuistiken von 43 Patienten (Pat.) aus acht multinationalen Zentren. Alle Pat. erhielten vor Erreichen des 18. Lebensjahres mindestens eine INFß-1b-Injektion und wiesen zu diesem Zeitpunkt Symptome auf, die vereinbar waren mit der Diagnose MS. Für die Patienten, bei denen die MS-Diagnose nach den Poser- und/ oder McDonald-Kriterien bestätigt wurde (39 Pat.), analysierten wir ferner das Erscheinungsbild des klinischen Erstereignisses sowie den weiteren Verlauf vor und nach Beginn der INFß-1b- Behandlung. Ergebnisse: - Sicherheit und Verträglichkeit: Das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs (43 Pat.) betrug zu Beginn der INFß- 1b-Behandlung 13 Jahre (J.) (+ SD 3,0). Acht Pat. waren zu diesem Zeitpunkt < 10 J. alt. INFß-1b wurde im Mittel über 29,2 Monate (Mon.) (+ SD 22,3) verabreicht. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 4,6 Monate. Unter und nach Behandlung mit INFß-1b kam es zu keinem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SAE). Zwei Drittel der Pat. (67,4%) erlitt mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE), wobei in nur einem Fall ein AE zum Abbruch der INFß-1b-Behandlung führte. Am häufigsten wurden berichtet: grippeähnliche Symptome (34,9%), Erhöhungen der Leberenzymwerte (25,6%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (20,9%). Drei AEs wurden in ihrer Intensität als „schwer“ eingestuft und betrafen Leberenzymabweichungen. Diese waren auch der häufigste Grund für eine Therapieunterbrechung. Deutlich häufiger von Leberenzymerhöhungen betroffen waren die zu Therapiebeginn < 10jährigen Pat. (87,5% vs. 13,3%). – Demographie und Erstereignis: Das mittlere Alter der 39 Pat. mit bestätigter MS-Diagnose lag zum ersten, sich klinisch manifestierenden demyelinisierenden Ereignis bei 11,3 J. (+ SD 3,5). Das Geschlechterverhältnis m : w betrug 1 : 1,6. Mehr als die Hälfte der Pat. (59%) war nicht kaukasisch-weißer Abstammung. Die Mehrheit der Pat. (71,8%) zeigte initial ein polysymptomatisches Erscheinungsbild. Betroffen waren die Funktionsbereiche: Optik (56,4%), Pyramidalfunktionen (48,7%), Hirnstamm/Hirnnerven (41%), Zerebellum (41%), Sensorik (38,5%) und Zerebralfunktionen (z.B. Enzephalopathie, Meningismus) (17,9%). Die zu Erkrankungsbeginn < 10jährigen Pat. waren deutlich häufiger von Einschränkungen in den Zerebralfunktionen betroffen (38,5% vs. 7,7%). – Verlauf: Die INFß-1b-Behandlung wurde nach durchschnittlich 25,4 Mon. (+ SD 25,6) initiiert. Die Pat. mit bestätigter MS-Diagnose erlitten in dieser Zeit durchschnittlich 1,5 Schübe pro Jahr (+ SD 0,8) und wiesen zu Therapiebeginn einen mittleren EDSS-Wert von 2,7 (+ SD 1,83) auf. - mögliche Effektivität von INFß-1b: Unter Vorbehalt stellten wir für die Pat. mit bestätigter MS-Diagnose und Beobachtungs-und Behandlungsdauern von > 12 Mon. eine Verbesserung der durchschnittlichen jährlichen Schubrate um 33,6% (+ SD 57,6) fest. Der EDSS- Wert sank im Mittel um 0,79 Punkte (+ SD 1,5). Schlussfolgerungen: Wir konnten zeigen, dass der Einsatz von INFß-1b bei Kindern und Jugendlichen mit MS vertretbar ist, da die Anwendung von INFß-1b bei unseren Patienten kurz- und mittelfristig zu keinem unerwarteten und zu keinem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis geführt hat und das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil dem von Erwachsenen her bekannten entsprach. Eine Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei allen Patienten, doch insbesondere bei Kindern bis 10 Jahren erfolgen. Unerwünschte Langzeiteffekte konnten durch unsere Studie nicht ausgeschlossen werden.

Multiple sclerosis (MS) is the most common neurological disease of non- traumatic origin, which leads in young adulthood to permanent disability. 3-5% of patients experience the clinical onset of their disease in childhood and adolescence. The treatment of MS currently consists mainly in an immunemodulatory therapy with interferon beta-1a (INFß-1a, i.m. / s.c.), interferon beta-1b (INFß-1b) or glatiramer acetate. For beta-interferons here the safety, tolerability and effectiveness, especially that of a treatment with start as early as possible has been shown clearly in randomized controlled trials for adults. Considering the relatively early development of disability in children and adolescents and the possible occurrence of irreversible axonal damage in early disease stage, the early use of beta- interferons in children and young people with MS is clinically important, too. But no analogy can be drawn from the use in adults to that in children and young people. Randomized controlled trials, however, which show first and foremost the safety and tolerability in this age group, are not present. Literature data on the use explicit of INFß-1b in children and adolescents with MS are also limited. Objective: The task of the project was to elicit worldwide as many as possible cases of INFß-1b treatments which took place in children and adolescents and to analyze them for their safety and tolerability. Methods: We retrospectively reviewed the case histories of 43 patients (pts.) from eight multinational centers. All patients were given before the age of 18 at least one INFß-1b injection and had at that time symptoms which were consistent with a diagnosis of MS. For the patients, in which the diagnosis of MS according to Poser and/ or McDonald criteria was confirmed (39 pts.), we also analyzed the appearance of the first clinical event and the further clinical course before and after INFß-1b treatment. Results: - Safety and tolerability: The mean age of the total group (43 pts.) was at start of INFß-1b treatment 13 years (yrs.) (+ SD 3.0). At this time eight patients were not older than 10 years. INFß-1b was administered at an average of 29.2 months (mo.) (+ SD 22.3). The mean follow-up period was 4.6 months. During and after treatment with INFß-1b, there was no serious adverse event (SAE) reported. Two thirds of the patients (67.4%) suffered at least one adverse event (AE), which resulted in only one case to discontinuation of INFß-1b treatment. The most commonly reported adverse events were: flu-like symptoms (34.9%), elevations of liver enzymes (25.6%) and reactions at the injection site (20.9%). Three AEs were classified in their intensity as severe and involved liver enzyme elevations. Elevated liver enzymes were also the most common reason for an interruption of INFß-1b therapy. Much more frequently affected by liver enzyme increases were the patients not older than 10 years of age at start of INFß-1b treatment (87.5% vs. 13.3%). - Demographics and the first event: At the first clinical demyelinating event the mean age of the 39 patients with a confirmed diagnosis of MS was 11.3 years (yrs.). (+ SD 3.5). The sex ratio male to female was 1 to 1.6. More than a half of the patients (59%) were of not Caucasian-white ethnicity. The majority of patients (71.8%) showed a polysymptomatic onset of disease. The affected functions were: optic functions (56.4%), pyramidal functions (48.7%), brain stem/ cranial nerves (41%), cerebellar functions (41%), sensory functions (38.5%) and cerebral functions (e.g. encephalopathy, meningism) (17.9%). The patients not older than 10 years at onset of disease were more often affected in cerebral functions (38.5% vs. 7.7%). – Clinical course: The INFß-1b treatment was initiated after an average of 25.4 months (+ SD 25.6). The mean annual relapse rate of the patients with confirmed diagnosis of MS before start of INFß-1b treatment was 1.5 relapses per year (+ SD 0.8). During this period the patients reached a mean EDSS of 2.7 (+ SD 1.83). - Possible effectiveness of INFß-1b: With reservations we observed in the patients with confirmed diagnosis of MS and observation and treatment periods of > 12 months an improvement in mean annual relapse rate by 33.6% (+ SD 57.6). The mean EDSS decreased by 0.79 points (+ SD 1.5). Conclusions: We found that the use of INFß-1b in children and adolescents with MS is acceptable, because the use of INFß-1b in our patients in the short and medium term has not led to any serious or unexpected adverse event and the safety profile was equivalent to that of adults well known. Liver enzymes should be monitored in all patients, but in particular in children up to 10 years. Adverse long-term effects could not be excluded by our study.