This study focuses on inflammatory aspect of Alzheimer's disease, and the role of AD-related proteins in mechanisms that underlie local chronic inflammation in the vicinity of amyloid plaques. Microglia, as the main immunoresponsive element of the brain, is central to the proposed model. Release of cyto/ chemokines (TNFa, IL-6, MIP-1a/ß, MCP-1, GROa/KC) and nitric oxide is followed as the main parameter of its activity. In order to test potency of several AD relevant proteins (IL-1ß, IL-18, IL-6, a2M) to amplify otherwise weak release- inducing activity of amyloid ß peptide, primary murine microglial culture is used. As expected, when used alone, Aß branches consisting of a fibrillar Aß 1-40/ Aß 1-42 mixture induce a minimal effect on primary microglia in vitro. A stronger response is elicited only when additional proinflammatory stimuli are combined with Aß preparations. Some of the physiologically critical soluble factors, present in chronic inflammatory media in AD, such as cytokine interleukin-1ß and even at the higher extent acute phase protein a2 macroglobulin, appear to be important synergistic partners of Aß. Regulation of microglial release activity by a2M, whose implication in the ongoing pathology was already considered but not really studied in context of occurring inflammatory process, is also reported.
Der Fokus der vorliegenden Studie liegt auf dem Entzündungsaspekt im Verlauf der Alzheimererkrankung. Insbesondere wurde hierbei die Rolle der an der Erkrankung beteiligten Proteine, bezogen auf die Mechanismen die der lokalen chronischen Entzündung im Zusammenhang mit Amyloid Plaque zuzuordnen sind, untersucht. Im Zentrum des vorgesteltten Modells stehen die Mikrogliazellen, als die haupt- immunreaktiven Zellen des Gehirns. Die Ausschüttung von Zyto- und Chemokinen (TNFa, IL-6, MIP-1a/ß, MCP-1, GROa/KC) sowie Stickstoff-Monoxid (NO)wurde als Hauptparameter der Aktivität der Mikrogliazellen gemessen. Das Potenzial von verschiedenen Alzheimer relevanten Proteinen (IL-1ß, IL-18, IL-6, a2M) die gegebenenfalls schwache Sekretionssaktivität von Amyloid-ß-Peptid zu verstärken, wurde in primären murinen Mikrogliazellkulturen getestet. Wie zu erwarten, rufen Aß Proben (bestehend aus einer Mischung fibrilliären Aß 1-40/ Aß 1-42) - wenn alleine verwendet - einen minimalen Effekt in primären Mikrogliazellen in vitro hervor. Eine stärkere Reaktion wird nur dann ausgelöst, wenn zusätzliche pro-entzündliche Stimuli mit den Aß Präparaten kombiniert werden. Einige der ausschlaggebenden löslichen physiologischen Faktoren die in dem chronisch-entzündlichen Millieu im betroffenen Gewebe in der AD präsent sind, wie z.B. das Zytokin Interleukin-1ß und das akut-Phasen-Protein a2-Makroglobulin, erscheinen als wichtiger Synergiepartner von Aß. Über die Regulation der Sekrektionsaktivität von Mikrogliazellen durch a2M, dessen Beteiligung am Verlauf der Alzheimer- Erkrankung schon in Betracht gezogen wurde, welches aber nie im Kontext mit den im betroffenen Gewebe ablaufenden Entzündungsprozessen untersucht wurde, wird ebenfalls berichtet.