dc.contributor.author
Haberzettl, Robert
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:10:55Z
dc.date.available
2015-10-02T09:32:42.280Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13054
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-17252
dc.description.abstract
The serotonin syndrome (SS) is a potentially life-threatening disorder in
humans which is typically induced by ingestion of an overdose or by
combination of two or more serotonin (5-HT)-enhancing drugs. In mice, acute
administration of direct and indirect 5-HT agonists also leads to behavioral
and autonomic effects, but in literature the murine SS is not clearly defined
as different responses are thought to be essential. The first aim of this
dissertation is thus the identification of core responses of the SS, which can
serve as target parameters in a murine model of the SS. It is the second aim
to evaluate the specificity of the responses of murine SS and to determine the
validity of these responses. The third aim is to define the impact of the
5-HT1A and the 5-HT2A receptor for the different SS responses. First an
overview is provided in a review of the existing versions of the animal model
of the SS. With a focus on studies in rats and mice, data was extracted on the
behavioral and autonomic responses following administration of serotonergic
drugs administered alone or in combination. Based on the analyses of the data,
a distinct set of responses was identified that are consistently observed
following administration of serotonergic drugs. In order to determine in NMRI
mice common SS responses induced by 5-HT-enhancing drugs independent of the
mechanisms of action, the effects of the three serotonergic drugs with
differing mechanism of action were studied. The following five responses
consistently and dose-dependently occurred: flat body posture, hindlimb
abduction, piloerection, tremor, and decreased rearings. Additionally,
combinations of drugs lead to a drug potentiation effect. The specificity of
these five responses was evaluated by comparing the effects of the three
serotonergic drugs with drugs targeting other transmission systems. Finally,
the effect of agonists at the 5-HT1A and the 5-HT2A receptor on the murine SS
was examined in NMRI mice. On the basis of the findings, the major relevance
of the 5-HT1A receptor was confirmed. Additionally, it was revealed that the
5-HT2A receptor has more impact on the SS than previously suggested. My
findings demonstrate that the SS in NMRI mice is a suitable animal model for
the SS in humans. It is a valuable tool to study serotonin-induced
hyperactivity for both basic and preclinical research in order to identify
drugs or drug combinations with potential risk to induce a serotonin syndrome
in man. Further improvement is achieved by standardizing assessments of SS
responses in rodents, which will increase the utility of animal models of the
SS in translational studies. This research will be of importance in creating
new effective therapeutic compounds, possibly with fewer side effects.
de
dc.description.abstract
Das Serotoninsyndrom (SS) ist eine potentiell lebensbedrohliche
Arzneimittelwirkung im Menschen, welche in der Regel nach Einnahme von
serotonergen Substanzen in Überdosis oder in Kombinationen von zwei oder
mehreren auftritt. In Mäusen führt die akute Administration von direkten und
indirekten Serotoninagonisten ebenfalls zu Verhaltens- und vegetativen
Effekten. In der Literatur zur Maus sind diese Effekte jedoch nicht eindeutig
definiert, da verschiedene Zeichen als relevant angesehen werden. Das erste
Ziel dieser Dissertation ist daher die Identifizierung von Kernsymptomen des
SS, die Zielparameter für ein murines Model des SS sein können. Zweites Ziel
ist die Evaluation der Spezifizität der Zeichen des murinen SS und die
Bestimmung der Validität der Zeichen. Das dritte Ziel ist die Relevanz der
5-HT1A und 5-HT2A Rezeptoren für die verschiedenen Zeichen zu bestimmen. In
einer Übersichtsarbeit wird zunächst ein Überblick über in der Literatur
beschriebene Tiermodelle des SS gegeben. Der Fokus liegt auf Studien in Ratten
und Mäusen, aus denen Daten extrahiert wurde zu Verhaltens- und vegetativen
Zeichen, die nach Einzelgabe von serotonergen Substanzen oder in Kombination
auftraten. Basierend auf der Analyse der Daten konnten Zeichen identifizierte
werden, die konsistent nach der Gabe von serotonergen Substanzen beobachtet
wurde. Um in NMRI Mäusen gemeinsame Zeichen des SS zu bestimmen, die nach Gabe
von serotonergen Substanzen aber unabhängig vom Wirkmechanismus auftreten,
wurden die Effekte von drei serotonergen Substanzen mit unterschiedlichem
Wirkmechanismus untersucht. Die folgenden Zeichen traten konsistent und Dosis-
unabhängig auf: flat body posture, hindlimb abduction, piloerection, tremor,
and verminderte Aufrichtebewegungen. Zusätzlich hatten Kombinationsgaben
potentierende Substanzeffekte. Die Spezifität der fünf Zeichen wurde bestimmt
durch einen Vergleich der Wirkungen der drei serotonergen Substanzen mit drei
nicht-serotonergen. Anschließend wurde die Validität des murinen Modells des
SS überprüft auf Grundlage der aktuellen Literatur, der Übersichtsarbeit und
meinen experimentellen Studien in Mäusen. Der Fokus lag dabei auf der
Beteiligung der verschiedenen 5-HT-Rezeptoren und insbesondere auf dem 5-HT1A-
Rezeptor. Zum Schluss werden die Ergebnisse einer Studie präsentiert, in der
die Effekte von 5-HT-Rezeptoragonisten auf Zeichen des murinen SS untersucht
wurden. Die Ergebnisse bestätigen die Relevanz des 5-HT1A Rezeptors für das
murine SS. Zusätzlich ist aufgezeigt worden, dass der 5-HT2A-Rezeptor stärker
am SS beteiligt ist als bisher angenommen wurde. Meine Ergebnisse belegen,
dass das SS in NMRI-Mäusen ein geeignetes Model für das SS im Menschen ist. Es
ist ein wertvolles Instrument für Untersuchungen von Serotonin-induzierter
Überaktivität und dies sowohl für die Grundlagen- als auch für die angewandte
Forschung um potentiell gefährliche Substanz oder Substanzkombinationen zu
identifizieren, die das SS im Menschen auslösen können. Weitere Verbesserungen
können durch eine Standardisierung der Experimente erreicht werden, was den
Nutzen für die präklinische und translationale Forschung erhöhen wird. Dies
ist wichtig bei der Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen mit eventuell
weniger Nebenwirkungen.
de
dc.format.extent
VI, 102 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
5-HT enhancing drugs
dc.subject
Serotonin syndrome
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::618 Experimentelle Medizin
dc.title
A validated animal model for the Serotonin Syndrome
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Heidrun Fink
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Constance Scharff, PhD
dc.date.accepted
2015-06-24
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100088-3
dc.title.translated
Ein validiertes Tiermodell für das Serotoninsyndrom
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100088
refubium.note.author
Aus Copyrightgründen sind die Zeitschriftenartikel hier nicht online
veröffentlicht.
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000017812
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access