dc.contributor.author
Seidel, Saskia
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:07:27Z
dc.date.available
2013-03-20T10:16:04.462Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12967
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-17165
dc.description.abstract
Die Niere ist ein zentrales Organ für die Regulation der Blutdruck- und
Volumenhomöostase. Für diese Funktion ist der JGA die zentrale Regelstruktur,
in der die Modulation des TGF durch verschiedene vasoaktive Enzymsysteme
erfolgt. Die Bildung von PGE2 in Abhängigkeit von COX-2 und PLA2G4 in der
Macula densa ist dabei einer der bedeutendsten Reaktionsschritte. Die
Mechanismen der Regulation von COX-2 sowie der konsekutiven Bildung und
Sekretion von Renin sind nicht vollständig bekannt. Publizierte Daten zeigen
eine Regulation der Prostaglandin-Synthese durch das antiinflammatorische
Protein ANXA1. So wurde gezeigt, dass ANXA1 auch im JGA exprimiert wird. Die
dortige Funktion und Wirkung auf die Expression von COX-2 und Renin war jedoch
noch unbekannt. Die Hypothese der hier vorliegenden Studie war, dass ANXA1 in
der Macula densa in Abhängigkeit vom Salztransport reguliert wird und eine
inhibitorische Wirkung auf die Biosynthese von COX-2 und Renin ausübt. Im
Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass ANXA1 in der Macula densa
exprimiert wird und mit den für PGE2-Synthese bedeutenden Enzymen PLA2G4 und
COX-2 kolokalisiert ist. Die Regulation der ANXA1-Expression erfolgt
salzabhängig, wobei eine Verminderung der Salzaufnahme in die Macula densa in
eine Steigerung der Expression von ANXA1 und COX-2 resultiert. In ANXA1-/-
Mäusen war die Anzahl der COX-2-positiven Zellen im JGA höher als in den
Kontrolltieren, gleichzeitig war die Expression von Renin gesteigert. Diese
Stimulation der Expression ist mit dem Konzept einer inhibitorischen Wirkung
von ANXA1 auf die PGE2-Synthese im JGA vereinbar. Zur weiteren Aufklärung der
Mechanismen wurden Zellkulturstudien durchgeführt. Kultivierte Macula densa-
Zellen, in denen ANXA1 überexprimiert war, zeigten eine verminderte
Konzentration von COX-2-mRNA. Analog dazu ließ sich auch nach einer Behandlung
der Macula densa-Zellen mit DXM eine Verminderung der COX-2-mRNA bei
gleichzeitiger Steigerung der ANXA1-mRNA und -Sekretion nachweisen. Eine
pharmakologische Inhibition des ANXA1-Rezeptors Fpr1 verhinderte den DXM-
Effekt auf die COX-2-Expression. Eine Stimulation des ANXA1-Rezeptors führte
zu einer Verminderung der COX-2-Expression. Daher kann postuliert werden, dass
ANXA1 über Bindung an seinen Rezeptor die COX-2-Expression in der Macula densa
inhibiert. Diese Daten zeigen, dass ANXA1 ein wichtiger intrinsischer
Regulator der COX-2-Bildung und damit der PGE2-Synthese in der Macula densa
ist. Über diesen Mechanismus hemmt ANXA1 die Renin-Bildung im JGA und ist
damit ein wichtiger Modulator sowohl der GFR als auch der Blutdruckregulation.
de
dc.description.abstract
The kidney is central organ for the regulation of blood pressure and volume
homeostasis. For this aim, the juxtaglomerular apparatus is the most important
structure because this is where the modulation of the tubuloglomerular
feedback takes place. Secretion of prostaglandin E2 is dependent on
cyclooxygenase-2 and phospholipase A2 in the macula densa, furthermore it is
one of the principal reaction steps. The mechanisms of cyclooxygenase-2
regulation as well as the consecutive expression and secretion of renin are
not fully understood. Data of other studies show a regulation of prostaglandin
synthesis by the anti-inflammatory protein ANXA1. It was shown that ANXA1 is
expressed in the juxtaglomerular apparatus. The regulation of ANXA1 in the
juxtaglomerular apparatus and the influence on cyclooxygenase-2 and renin
expression was not known. The hypothesis of this study was that ANXA1 in the
macula densa is regulated depending on salt transport and that it exerts a
negative influence on the biosynthesis of cyclooxygenase-2 and renin. In this
work it was shown that ANXA1 is expressed in the macula densa and that it co-
locazises with phospholipase A2 and cyclooxygenase-2, the two principal
enzymes for the prostaglandine E2-synthesis. The regulation of ANXA1
expression is salt-dependend. A diminished salt transport of the macula densa
causes a rise of ANXA1 and cyclooxygenase-2 expression. In ANXA1-deficient
mice the count of cyclooxygenase-2-positive macula densa cells is higher and
the expression of renin is elevated compared to control mice. This stimulated
expression fits well with the concept of inhibitory effect of ANXA1 on
prostaglandin E2 expression in the juxtaglomerular apparatus. In cultivated
macula densa cells an overexpression of ANXA1 causes a diminished
cyclooxygenase-2-mRNA concentration. Treatment of macula densa cells with the
synthetic glucocorticoid dexamethasone causes a lower cyclooxygenase-2
expression, whereas the ANXA1 expression and secretion is elevated. A
pharmacologic inhibition of the ANXA1-receptor Fpr1 abolishes the
dexamethasone effect on the cyclooxygenase-2 expression. For this reason it
can be postulated that ANXA1 causes the inhibition of cyclooxygenase-2
expression by binding on its receptor Fpr1. This data shows that ANXA1 is an
important intrinsic regulator of cyclooxygenase-2 expression and for this
reason for prostaglandin E2 synthesis in the macula densa. With this mechanism
ANXA1 inhibits the renin synthesis in the juxtaglomerular apparatus.
Therefore, ANXA1 is an important modulator of the glomerular filtration rate
and the regulation of blood pressure.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Cyclooxygenase-2
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Regulation und Wirkung von Annexin A1 in der Macula densa
dc.contributor.contact
saskia.seidel@gmail.com
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. S. Bachmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. W. H. Castrop
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. E. Klußmann
dc.date.accepted
2013-03-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000093809-1
dc.title.translated
Regulation and effect of Annexin A1 in the macula densa
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000093809
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013103
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access