Aktuelle Aspekte der operativen Therapie des epithelialen Ovarialkarzinoms

Abstract

Die operative Therapie epithelialer Ovarialkarzinome hat in den letzten Jahren eine rasante Entwicklung innerhalb der gynäkologischen Onkologie erfahren. Die operative Therapie stellt den Grundpfeiler der multimodalen Therapie des primären Ovarialkarzinoms dar. Radikale Resektionstechniken wie extraperitoneale „en-block“- Präparationen des Tumors, ausgedehnte Deperitonealisierungen und Tumordebulking im Bereich des Oberbauches haben zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose von Ovarialkarzinompatientinnen geführt. Der wichtigste Prognosefaktor sowohl für die Primär- als auch für die Rezidivsituation ist der postoperative Tumorrest. Mindestens 75% der Patientinnen weisen zum Zeitpunkt ihrer Erstdiagnose ein fortgeschrittenes FIGO-Stadium III oder IV mit extrapelviner Metastasierung auf. Grund hierfür sind fehlende optimale Screeningmöglichkeiten, die die Erkrankung in ihren Frühstadien aufdecken könnten. Im Rahmen einer prospektiv evaluierten Analyse konnten wir zeigen, dass der präoperative Einsatz der Transvaginalsonographie (TVS) bei Patientinnen mit ovariellen Tumoren eine hohe Spezifitätsrate sowie einen hohen positiven Vorhersagewert bezüglich der Klassifikation der Tumorgröße, Diagnose von Aszites, Peritonealkarzinose und Harnblaseninfiltration zeigte. Die sonographischen Befunde von 39 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom wurden mit den intraoperativen und histopathologischen Befunden verglichen. Der positive Vorhersagewert für den Befall pelviner Lymphknoten mittels TVS war allerdings limitiert mit einer Sensitivität von lediglich 8%. Das epitheliale Ovarialkarzinom ist eine Erkrankung, die vor allem im Falle mäßig und schlecht differenzierter seröser Karzinome primär auf der ovariellen Oberfläche entsteht und sich gemäß des Stromes der Peritonealflüssigkeit vom Douglas, entlang der parakolischen Rinnen –meistens von rechts nach links- dem Mesenterium folgend zur rechten Zwerchfellkuppe ausbreitet. In einer Auswertung der tumorspezifischen Charakteristika, der Tumorausbreitungsmuster, sowie des operativen Outcomes in zwei speziellen Patientenkollektiven von jungen Frauen unter 35 Jahren und älteren Patientinnen über 69 Jahre konnten wir zeigen, dass das epitheliale Ovarialkarzinom bei jüngeren Frauen am häufigsten unilateral und von einer serös- papillären Histologie ist. Es ist im Vergleich zum Standardpatientenkollektiv des Ovarialkarzinoms mit einem höheren Gesamt- und rezidivfreien Überleben, einer höheren Platinsensibilitätsrate, sowie einem besseren chirurgischen und klinischen Outcome assoziiert. Wir konnten eine hohe Rate an Tumorfreiheit erreichen bei verhältnismäßig geringer operativer Morbidität und Mortalität. Die systematische Evaluation von Patientinnen älter als 69 Jahre zeigte ein Tumorausbreitungsmuster equivalent dem der jüngeren Patientinnen bei allerdings niedrigerer Rate an radikalen Operationsschritten vor allem im Oberbauchbereich, wie z.B. Zwerchfelldeperitonealisierung, Splenektomien und Resektionen in der Bursa omentalis. Es trat im Vergleich zum Standardkollektiv eine höhere operative Morbidität und Mortalität auf. In der Multivariatanalyse konnte auch bei diesem speziellen Patientenkollektiv die inkomplete Tumorresektion als unabhängiger negativer Prognosefaktor für das Gesamtüberleben identifiziert werden, zusammen mit einem fortgeschrittenen Alter über 75 Jahre. Basierend auf den Ergebnissen unserer systematischen Evaluation sollte auch älteren Patientinnen mit Ovarialkarzinom die Möglichkeit einer optimalen chirurgischen Therapie gegeben werden, natürlich unter Berücksichtigung der Komorbiditätsprofile. Die Assoziation zwischen malignen Erkrankungen und venösen Thrombosen wurde bereits 1865 vom Armand Trousseau beschrieben. Auf Basis neuer molekularbiologischen Techniken konnte dieser Zusammenhang seitdem zunehmend besser verstanden werden. Die tumorbedingte Thrombophilie wurde von mehreren Autoren als Zeichen einer „aggressiveren“ malignen Erkrankung bezeichnet, bedingt durch die besondere Rolle bestimmter durch den Tumor induzierter Gerinnungsfaktoren, die bei der Tumorzellinvasion, Metastasierung und Aszitesbildung ebenfalls eine Rolle spielen. In einer großen retrospektiven Analyse von 2743 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom nach zytoreduktiver Chirurgie konnten wir eine Rate symptomatischer Thrombosen in Höhe von 2.8% feststellen. Die Hälfte der Ereignisse trat bereits in den ersten zwei postoperativen Monaten auf. Ein erhöhter BMI (>30kg/m2) und zunehmendes Alter wurden als die zwei einzigen unabhängigen Risikofaktoren für die Entstehung von postoperativen Thrombosen identifiziert. Operative Radikalität, Tumorstadium und Tumorrest hatten keinen Einfluss auf die Thromboserate, so dass die Theorie einer erhöhten Aggressivität der Tumorerkankung, wenn assoziiert mit Thrombose, anhand unserer Ergebnisse nicht belegt werden konnte. Das Gesamtüberleben war signifikant kürzer in der Gruppe der Ovarialkarzinompatientinnen die eine Lungenembolie erlitten. Eine alleinige tiefe Beinvenenthrombose hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Als weitere unabhängige Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben konnten steigendes Alter, fortgeschrittenes Tumorstadium (≥FIGO IIIc) und inkomplete Tumorresektion identifiziert werden. Bezüglich des progressionfreien Überlebens wurden folgende Parameter als unabhängige Risikofaktoren identifiziert: Alter >60 Jahre, fortgeschrittenes Tumorstadium (≥FIGO IIIc) und inkomplete Tumorresektion. Hingegen schienen pelvine und/oder paraaortale Lymphonodektomie einen protektiven Wert zu besitzen. Weder eine tiefe Beinvenenthrombose noch das Auftreten einer Lungenarterienembolie hatten in der Multivariatanalyse einen prognostischen Wert für das Rezidivrisiko eines Ovarialkarzinoms. In der Rezidivsituation des Ovarialkarzinoms ist mit 7% die Inzidenz venöser Thromboembolien höher als in der Primärsituation. Bei der systematischen Evaluation des klinischen Verlaufs von 525 Patientinnen mit dem ersten Ovarialkarzinomrezidiv konnten wir im Gegensatz zu der Primärsituation keinen signifikanten Einfluss thrombotischer Ereignisse auf das Gesamt- oder rezidivfreie Überleben belegen. Aszites als Zeichen einer Peritonealkarzinose und somit einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung wurde als der einzige unabhängige Risikofaktor für die Entstehung von Thrombosen beim Ovarialkarzinomrezidiv identifiziert. Die sonst etablierten Risikofaktoren Operation, Alter und hoher BMI schienen in der Rezidivsituation keinen Effekt zu haben. Guter Performance Status, Platinsensibilität, serös- papilläre Histologie und Rezidivchirurgie zeigten in der Multivariatanalyse einen statistisch signifikanten protektiven Effekt auf die Gesamtprognose der Tumorerkrankung. Aszites und Platinresistenz waren unabhängige Risikofaktoren für ein erneutes Ovarialkarzinomrezidiv. Rezidivchirurgie konnte in dieser Hinsicht keinen relevanten Effekt aufweisen. Im Rahmen einer Auswertung der Sexualität und Lebensqualität von Frauen nach radikaler Beckenchirurgie wurden die psychoonkologischen Aspekte gynäkologischer Malignome aufgezeigt, sowie der hohe Bedarf an professioneller psychologischer Betreuung von Patientinnen nach radikaler zytoreduktiver Chrirurgie erneut unterstrichen. Unsere Analyse bestätigte die erhebliche Beeinträchtigung der Sexualität und der Wahrnehmung des Körperbildes der betroffenen Frauen. In dem Versuch die Prognose des Ovarialkarzinoms durch radikalere operative Techniken zu verbessern, sollte man die psychologischen, sexuellen und körperlichen Bedürfnisse der Patientinnen keinesfalls unbeachtet lassen.

The surgical treatment of epithelial ovarian cancer (EOC) has experienced a rapid development in the last decade worldwide. Surgical tumordebulking aiming at maximal cytoreduction constitutes the cornerstone of the initial treatment of ovarian cancer. „Optimal“ tumor residuals represent in both, the primary and relapsed situation of the malignant disease, one of the most important prognostic factors for overall and progression free survival. New operative techniques, including en block tumor resection, extensive deperitonealisation and upper abdominal tumordebulking procedures have substantially contributed to the overall amelioration of the surgical treatment of EOC- patients and hence the improvement of their prognosis. However, at least 75% of all ovarian cancer patients present an advanced tumor stage with peritooneal carcinosis and extrapelvic metastases due to insufficient diagnostic modalities. In a prospective evaluation we analysed the value of transvaginal ultrasound (TVS) in the diagnosis of primary EOC. The sonographic results of 39 patients were correlated with the intraoperative and histological reports. We could identify a high specificity and positive predictive value of TVS regarding tumor size, amount of ascites and presence of peritoneal carcinosis. A low sensitivity of 8% with a low positive predictive value were shown, nevertheless, regarding the presence of bulky pelvic lymph nodes. We furthermore investigated the operative outcome and the tumor patterns followed in very young (<35 years) and elderly (≥70 years) patients with EOC. We could show, that in young women EOC is mostly unilateral and of serous-papillary histology. In this special patients collective it is associated with a significantly better overall and progression free survival, a more favourable surgical outcome as well as a higher platinum- sensitivity rate. On the contrary in older patients the rate of complete macroscopical tumor resection was lower, the rate of radical resection techniques, especiall in the upper abdomen was limited and the overall operative morbidity and mortality was higher. However, even in the elderly patients the postoperative tumor residuals constituted the most important prognostic factors regarding survival. The association between malignancy and thromboebolism is known already since the 19th century. Many authors correlated thromboembolic events with a more „aggresive“ malignant disease, since many metastatic pathways are tightly associated with thromboembolic cascades. In a large retrospective analysis of 2743 patients, operated and systemically treated due to EOC, we could show that the thromboembolic rate is as high as 2.8% in the initial postoperative period of 6 months. Seventy-six VTE-episodes were identified, which occurred during 6-11 cycles of adjuvant chemotherapy; 50% of them occurred within 2 months postoperatively. Multivariate analysis identified body mass index (BMI)>30kg/m2 and increasing age as independent predictors of VTE. FIGO stage and surgical radicality did not affect incidence. Overall survival was significantly reduced in patients with VTE (median 29.8 vs. 36.2 months/p=0.03). Multivariate analysis identified pulmonary embolism (PE), but not deep vein thrombosis (DVT) alone, to be of prognostic significance. In addition, VTE was not identified to significantly affect progression free survival. We performed a similar analysis regarding the impact of thromboembolism in the recurent situation of the disease. Two large multicenter prospective controlled phase I/II-III studies on 2nd-line topotecan-based chemotherapy with platinum-sensitive or resistant recurrent ovarian cancer (N=525) were conducted on both operated and non-operative patients by the North-Eastern German Society of Gynaecologic Oncology Ovarian Cancer Study Group (NOGGO). Thirty-seven (7%) VTE-episodes during chemotherapy were identified; 70% of them occurred within the first 2 months after initiation of chemotherapy. Ascites, as a sign of peritoneal carcinomatosis and advanced tumor disease, was identified as independent predictor of VTE. Advanced age and high BMI did not appear to affect significantly the VTE- incidence. High performance status, platinum-sensitivity, serous-papillary histology, lack of ascites and surgery appeared to positively affect survival by multivariate analysis. Overall survival and progression free survival were similar between the VTE and no-VTE patients. Lastly, in an attempt to evaluate the effect of radical cytoreductive surgery in the sexuality of the affected women, we conducted a prospective and systematic analysis where we evaluated the long-term results of sigmoid vaginoplasty in women with gynecologic malignancies after radical pelvic surgery, with specific focus on safety and effects of the procedure on patients' sexuality and self image. We applied validated questionnaires about sexuality (Female Sexual Function Index), quality of life (SF-12) and susceptibility to depression (ADSk-15) to all patients at the earliest 6 months after vaginoplasty due to gynecological cancer. Seven patients with sigmoid vaginoplasty were evaluated. Mean neovaginal length was 6.4 cm (range: 2-12 cm). The mean Female Sexual Function Index (FSFI)-score of all patients was 16.6+/-12.6. In the subset of sexually active patients the mean FSFI-score was 22.5+/-9.4 higher. Regarding early operative morbidity and complications, sigmoid vaginal reconstruction appears to be a safe procedure, though in a long-term assessment 85% of the patients developed a vaginal stenosis with the need for operative bougienage. We concluded, that even if reconstructive procedures like neovagina formation by a sigmoid loop are safe and well accepted, lower sexuality scores seem to be achieved in patients with gynecologic malignancies than in non-cancer patients. Cancer-related physical and psychological comorbidity seem to have negative effects on the overall outcome and patient's satisfaction and must therefore be definitely considered in the multimodal therapeutic approach of EOC.