Tiefe Hirnstimulation in der therapieresistenten psychiatrischen Erkrankung: tierexperimentelle Untersuchungen

Abstract

Psychiatrische Erkrankungen zeigen sich häufig therapieresistent gegenüber Standardregimes wie Pharmako- und Psychotherapie. Dies macht deutlich, dass die Erforschung neuartiger Therapiekonzepte notwendig ist. Ein solches Konzept könnte die Tiefe Hirnstimulation (THS) sein, die anpassbar und reversibel fokal in gestörte neuronale Netzwerke eingreifen kann. Da sich die bislang in Humanstudien erhobenen Daten inkonsistent bezüglich verwendeter Stromstärken, Targets und auch positiven Therapieffekten zeigen, ist ein strukturiertes Brain mapping notwendig. Für dieses sind wiederum adäquate Tiermodelle vonnöten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten wir das Poly I:C Tiermodell der Schizophrenie in der Maus und konnten dazu beitragen darzustellen, dass es sich dabei um ein hochvalides Tiermodell für die therapieresistente Schizophrenie handelt. Im Rahmen unserer eigentlichen Brain mapping-Untersuchungen führten wir erstmals eine pharmakologische Inaktivierung via Applikation des GABA-A Agonisten Muscimol in die in der Depression als überaktiv angenommenen lateralen Habenula durch, um hypothetisierte Zielstrukturen der THS in der therapieresistenten Depression zu evaluieren. Hier verwendeten wir das hochvalide Tiermodell der kongenitalen erlernten Hilflosigkeit (cLH) in der Ratte. Wir konnten zeigen, dass die Inhibition der lateralen Habenula zu einer Reduktion depressionsähnlichen Verhaltens führt. Darüber hinaus untersuchten wir unterschiedliche Zielgebiete und Arten der Aktivitätsmodulation i.S. von THS und pharmakologische Inaktivierung via Muscimol zur Ermittlung der optimalen Stimulationsareale in der Zwangserkrankung (obsessive-compulsive disorder, OCD) anhand des ebenfalls gut validerten Quinpirol-Modells in der Ratte. Hier konnten wir demonstrieren, dass es sich bei (i) Ncl. accumbens core und shell (ii) nicht jedoch Globus pallidus externus und internus, um lohnenswerte Targets für die THS der therapierefraktären OCD im Menschen handelt. Die gegensätzlichen Ergebnisse von THS und pharmakologischer Inhibition lassen uns vermuten, dass die THS nicht immer inhibitorisch wirkt. Die vorliegende zusammenfassende Darstellung der durchgeführten Untersuchungen kann darüber hinaus exemplarisch darlegen, welche Schritte zur Evaluation lohnenswerter THS Targets in der therapieresistenten psychiatrischen Erkrankung notwendig sind – von (i) der Validierung eines Tiermodells über (ii) die Untersuchung hypothetisierter THS Targets durch Aktivitätsmodulation bis hin zu (iii) vergleichenden Untersuchungen zu verschiedenen Arealen und Arten der Aktivitätsmodulation, um für die Klinik relevante Daten zu erhalten.

Prevalently, psychiatric patients remain therapy refractory to pharmaco- and psychotherapy. This fact highlights the need to evaluate new therapy options. A beneficial therapy strategy might be the reversible and adjustable deep brain stimulation (DBS) which allows focal intervention in disturbed neuronal networks. The variety of targeted brain areas, the inconsistency in the demonstration of beneficial effects and the variability of the electric current used makes clear that a structured brain mapping of possible target regions is needed before DBS is used in psychiatric patients. For validation of an appropriate animal model of schizophrenia we evaluated the Poly I:C model of this neurodevelopmental disorder. We could show that this model displays a highly valid animal model for schizophrenia. Examining a possible DBS target in therapy resistant depression, we used the model of congenital learned helplessness (cLH) in the rat. Here, we conducted a pharmacological inhibition of the lateral habenula which is assumed to be overactive in depression. We could demonstrate that silencing of the lateral habenula via application of the GABA-A agonist Muscimol reduces depressive-like behavior in the rat. Furthermore, we evaluated the effects of DBS and pharmacological inhibition via muscimol in the obsessive-compulsive disorder (OCD) in the quinpirol model in the rat, targeting the Ncl. accumbens core or shell, respectively the Globus pallidus internus or externus. Here, we could show that (i) the Ncl. accumbens core and shell, (ii) but not the Globus pallidus internus and externus represent beneficial targets in the treatment of therapy refractory OCD. Besides, oppositional results of DBS and pharmacological inhibition let us suppose the DBS to not be only inhibitory. Our findings illustrate the steps which are necessary to evaluate beneficial targets for DBS in the psychiatric patient: from (i) validation of an animal model, over (ii) study of hypothesized brain areas via activity modulation to (iii) comparative examinations of different kinds of activity modulation and brain regions to obtain data for promising clinical applications.