Therapie-Versuch der Psoriasis mit dem Panselektin-Antagonisten TBC1269Z

Abstract

Psoriasis-Therapieversuch mit dem Panselektin-Antagonisten TBC1269Z In dieser „proof of concept“ - Studie wurde der Panselektin-Antagonist TBC1269Z erstmalig zur Behandlung der Psoriasis beim Menschen eingesetzt. Das Ziel bestand darin, erste Nachweise der Wirksamkeit von TBC1269Z zu erbringen, und die Sicherheit und Verträglichkeit zu überprüfen. Dazu wurde fünf Patienten mit moderater bis schwerer Psoriasis (drei Männern, zwei Frauen) über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich intraläsional 600 mg TBC1269Z appliziert. Alle Patienten profitierten von der Therapie. Am Ende der Behandlung zeigte sich eine signifikante Reduktion des PASI (Psoriasis area and severity index) um durchschnittlich 25% und vier der fünf Patienten wiesen eine Abnahme der Epidermisdicke auf. Nach Absetzen der Behandlung kam es bei drei von fünf Patienten zu einem Relapse. Die Pharmakokinetik- Untersuchungen belegen messbare Plasmaspiegel während der Behandlung, also eine systemische Verteilung nach subkutaner Gabe. Für eine systemische Wirksamkeit spricht, dass keine signifikanten Unterschiede in der Veränderung der Psoriasis- Symptome zwischen den Zielläsionen, in die die Substanz appliziert wurde, und den gewählten Vergleichsläsionen an anderen Stellen des Körpers gefunden wurde. Insgesamt war die Behandlung mit TBC1269Z sehr gut verträglich. Die aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren alle nur mild bis mäßig stark ausgeprägt und bildeten sich vollständig zurück. Durch die Therapie mit TBC1269Z ließ sich keine signifikante Beeinflussung anderer Organsysteme feststellen. Erwähnenswert ist jedoch der Anstieg von Bilirubin bei drei von fünf Patienten, im Mittel von 0,54 mg/dl  0,17 auf 0,74 mg/dl  0,28. TBC1269Z wird zum großen Teil biliär ausgeschieden und könnte so kompetitiv die Bilirubinausscheidung in die Gallekanälchen hemmen. Interessanterweise wurde nach Ende der Therapie ein signifikanter Abfall der Thrombozyten von 263/nl  40,8 an Tag 14 auf 243/nl  34,3 an Tag 28 gefunden. In den FACS- Analysen konnte kein Einfluss von TBC1269Z auf die Leukozytenpopulationen im peripheren Blut festgestellt werden. Zusammenfassend konnten in dieser Arbeit Hinweise für die Wirksamkeit eines Panselektin-Antagonisten bei der Behandlung von Psoriasis-Patienten erbracht werden, und eine gute Verträglichkeit und Sicherheit in der Kurzzeitanwendung über zwei Wochen beobachtet werden. Als nächstes ist es wichtig, diese Erkenntnisse durch placebokontollierte Studien mit einer höheren Patientenanzahl und einer längeren Behandlungsdauer zu verifizieren.

Attempt to treat psoriasis with the panselectin- antagonist TBC1269Z In this trial the panselectin- antagonist TBC1269Z was first used for the treatment of psoriasis in men. The aim of this proof of concept-study was to find first evidence for the efficacy of TBC 1269Z and to examine safety and tolerability. For this purpose five patients with moderate to severe psoriasis (three males, two females) received daily subcutaneous intra-lesional injections with 600mg TBC1269Z over two weeks. All patients benefitted from the therapy. By the end of treatment the psoriasis area and severity index (PASI) was significantly reduced by 25% and four out of five patients showed a reduction of the epidermal thickness. After discontinuation of the therapy three out of five patients experienced a relapse. The pharmacokinetic data demonstrated measurable plasma levels during treatment, hence systemic availability after subcutaneous application. No significant differences of the change of psoriasis symptoms between target lesions into which the injections were applied and comparator lesions at different locations on the body could be found. This speaks in favour of systemic efficacy. Altogether the tolerability of the treatment with TBC1269Z was very good. All adverse effects were of mild to moderate intensity and only transient. No significant influence of other organ systems could be detected. Nevertheless the increase of bilirubin in three out of five patients, mean values raised from 0.54 mg/dl  0.17 to 0.74 mg/dl  0.28, is worth mentioning. TBC1269Z is excreted mainly by bile und therefore could inhibit competitively the excretion of bilirubin into the bile canaliculi. Interestingly we could find a significant decrease of the thrombocytes after end of therapy, from 263/nl  40.8 at day 14 to 243/nl  34.3 at day 28. FACS-analysis revealed that the leukocyte subpopulations in the blood were not influenced by the treatment with TBC1269Z. In summary we found evidence for the efficacy of a panselectin- antagonist in the treatment of psoriasis and a good safety and tolerability profile during short-term treatment over two weeks. Next step should be the verification of these results in placebo-controlled studies with more patients and longer treatment duration.