Intestinale Galektinexpressionsmuster bei chronisch entzündlich Darmerkrankten

Abstract

Bei der Ätiopathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) spielt die Dysregulation des intestinalen Immunsystems eine entscheidende Rolle. Es kommt zu einer überschießenden Immunantwort und Anreicherung von aktivierten T-Zellen in der Lamina propria der Mukosa und somit zur Zerstörung der Epithelzellschicht. Galektine wurden in den letzten Jahren zunehmend als Regulatoren der Immun- und Entzündungsantwort charakterisiert. In in vivo Untersuchungen wurde bereits das anti-inflammatorische und dadurch therapeutische Potential von Galektinen belegt. Ziel dieser Arbeit war, die Expression der Galektine -1, -2 und -4 mit der Methode der Immunhistochemie in Proben aus humanem Dickdarm von Patienten mit CED in Bezug auf eine gesunde Kontrollgruppe, den klinischen Aktivitätsindex, den endoskopischen Entzündungsgrad und die Therapie mit einem TNF-α-Antikörper zu analysieren. Unsere Arbeit zeigt, dass Galektin-1 hauptsächlich im Bindegewebe, in Muskelzellen, aber auch in Immunzellen der Lamina propria expremiert wird, nicht jedoch von Epithelzellen. Galektin-2 und -4 zeigten im Gegensatz hierzu ein vorwiegend epitheliales Expressionsmuster. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass bei den Patienten mit CED verglichen zu einer gesunden Kontrollgruppe keine einheitliche epitheliale Expressionsstärke von Galektin-2 und -4 untersucht wurde. Ferner konnten bei dieser Untersuchung Galektin-1 und -2-exprimierende Immunzellen in der Lamina propria bei den Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa detektiert werden. Diese waren in der Kontrollgruppe nicht zu finden. Unsere Untersuchung legt somit nahe, dass die Galektin-Expression während der Entzündung durch eine Veränderung in der Aktivität der Immunzellen ausgelöst wird. Die vorliegende Arbeit konnte erstmals zeigen, dass bei den Patienten mit einer Colitis ulcerosa während der klinischen Aktivität eine reduzierte epitheliale Galektin-4-Expression im Vergleich zur Remission detektiert werden konnte. Weitere Untersuchungen beschäftigten sich mit der Galektin-Expression der chronisch entzündlich Darmerkrankten in Assoziation mit dem endoskopischen Entzündungsgrad. Der Vergleich zeigt, dass bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Colitis ulcerosa eine reduzierte epitheliale Galektin-4-Expression in der entzündeten Mukosa detektiert werden konnte. Gegenstand dieser Arbeit war zudem der Vergleich der Expressionen vor und nach der Therapie mit einem TNF-α-Antikörper. Unsere Untersuchung konnte dabei zeigen, dass eine erhöhte epitheliale Expression von Galektin-4 bei mehr als der Hälfte der Patienten nach der Therapie detektiert wurde. Dabei war vor der Therapie keine Expression zu verzeichnen, wohingegen unter der Therapie es zu einem Anstieg der Expression gekommen ist. Die in dieser Arbeit generierten Ergebnisse konnten die Hypothese, dass Galektine und ihr verändertes Expressionsprofil bei CED einen von vielen Erklärungsansätzen für die gestörte Homöostase des intestinalen Immunsystems darstellen, bestätigen. Unsere Untersuchungen unterstützen die Hypothese, dass Galektin-4 eine entscheidende Rolle in der Modulation der intestinalen Entzündung spielt.

Inflammatory bowel diseases (IBD) are characterised by a multifactoriel aetiology, in which an uncontrolled immune system with an impaired T cell apoptosis plays an important role. This results in a persistent inflammation of the intestinal mucosa. Galectins are increasingly recognized as new regulators of inflammation. They belong to a family of supar-binding lectins which more and more emerged as major regulator of different signaling processes, including proliferation, cytokine secretion and apoptosis. In vivo studies could already demonstrate their anti-inflammatory potential. The aim of this thesis was to explore the expression of Galectin-1, -2 and -4 in the gatrointestinal tract by patients with an inflammatory bowel disease first in comparison to a healthy control group, then to the clinical activity index, to endoscopic disease activity and at last to treatment with an TNF-α-antibody. This was determined by immunochemistry. In our work, we could demonstrate, that Galectin-1 is mainly expressed by connective tissue, muscle cells and immune cells in the lamina propria. Galectin-2 und -4 could be detected in epithelial cells. In comparison to the control group there was no homogeneous epithelial expression of Galectin-2 and -4. Galectin-1 and -2 were expressed in immune cells in the lamina propria of patients with IBD, not in the control group. Patients with clinically active ulcerative colitis showed a reduced epithelial expression of Galectin-4, not Galectin-2, in comparison to remission. Furthermore, the Galectin-4-expression was decreased in endoskopic inflamed biopsies from IBD patients, compared to macroskopic normal ones. We explored the expression of galectins before and after treatment with an immunosuppresive agens like an TNF-α-antibody. After treatment, there was an increased Galectin-4-expression in epithelial cells. Our data provides evidence of a dysregulated expression of galectins in the gastrointestinal tract of patients with IBD which contributes to the inflammation. We could show, that Galectin-4 is a key player in the modulation of the mucosal immune system.