Therapie von primär kutanen Lymphomen – von der Therapieetablierung im Rahmen der Grundlagenforschung zur klinischen Studie

Abstract

Primär kutane Lymphome sind eine Gruppe seltener, klinisch und prognostisch sehr heterogener Hauterkrankungen. Daher existiert für die Behandlung ein großes Repertoire systemischer wie topischer Therapiemodalitäten. Viele der Behandlungsmöglichkeiten sind hierbei der Therapie nodaler Lymphome oder chronisch inflammatorischer Dermatosen entlehnt. Da bisher keine kurativen Therapieansätze existieren und viele etablierte Behandlungen v.a. bei aggressiven Lymphomen nur bedingt wirken, existiert ein kontinuierlicher Bedarf an der Evaluation neuer Therapiemodalitäten sowohl durch Grundlagenforschung als auch durch klinische Prüfung. Thema der vorliegenden Arbeit ist die Therapieforschung ausgehend von der Untersuchung neuer Ansatzpunkte und Substanzen in vitro bis hin zur klinischen Evaluation der Wirksamkeit sowohl vorhandener als auch neuer Therapien für Patienten mit primär kutanen Lymphomen. Als potentielles Therapeutikum zur Therapie kutaner T-Zell-Lymphome (CTCL) wurde Arsentrioxid in vitro an Zelllinien untersucht und wir konnten zeigen, dass es bei kutanen Lymphomzellen Apoptose induziert, eine Kombination mit Retinoiden, einem Standardtherapeutikum bei CTCL aber nicht synergistisch wirkte. Dennoch scheint die Kombination mit potentiellen anderen Partnern für weitere Studien sinnvoll. Neben antineoplastischen Effekten, ist auch die Linderung von Krankheitssymptomen wie Juckreiz von Interesse. Wir untersuchten an Zelllinien sowie Blutzellen von Patienten und Probanden die Rolle des IL-31 Signalweges bei Mycosis fungoides (MF) und Sézary Syndrom. IL-31 spielt bei mit Juckreiz einhergehenden entzündlichen Dermatosen wie der atopischen Dermatitis (AD) eine wesentliche pathogenetische Rolle und wurde aktuell bereits in klinischen Studien als Therapieziel erforscht. Die Untersuchungen sowohl des Serumspiegels von IL-31 als auch der Rezeptorexpression auf Tumorzellen zeigten, dass zumindest im Blut der Signalweg keine ausgeprägte Rolle zu spielen scheint und auch nicht mit der Ausprägung des Juckreizes korreliert. Die Rezeptorexpression ist allerdings mit IL-2 stimulierbar. Da andere Arbeiten zeigen konnten, dass IL-2 in läsionaler Haut von Lymphompatienten erhöht ist, ist dies ein Hinweis darauf, dass in Analogie zur AD IL-31 im Hautkompartiment eine prominente Rolle spielen könnte. Neben der Grundlagenforschung zur Identifizierung neuer Therapieoptionen sind prospektive klinische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Therapien vonnöten. Wegen der Seltenheit der kutanen Lymphome sind für nicht wenige Therapieverfahren keine oder ausschließlich retrospektive Studien vorhanden. Da auch für die Creme-PUVA bei MF mit limitiertem Hautbefall prospektive Studien bisher nicht vorlagen, führten wir für eine solche erstmals durch. Wir konnten ein Gesamtansprechen von 70% ohne wesentliche unerwünschte Wirkungen verzeichnen. Die Creme-PUVA ist insbesondere deshalb eine sinnvolle Therapiemaßnahme bei limitierter MF, weil Bade- oder systemische PUVA durch die deutlich größere bestrahlte Körperoberfläche mit einem erhöhten Risiko für die spätere Entwicklung UV- induzierten Hautkrebses einhergehen. Für die Behandlung von indolenten kutanen B-Zell-Lymphomen konnten wir zeigen, dass systemisch verabreichtes niedrigdosiertes Interferon-alpha ein gutes Ansprechen und niedriges Risikoprofil aufweist. Aufgrund der hohen Rezidivrate, die durch keine bisher beschriebene Therapie beeinflusst wird, scheint die wenig toxische systemische Interferontherapie für häufig notwendige Rezidiv- und ggf. auch Erhaltungstherapie gut geeignet. Viele der eingesetzten immunmodulatorischen Behandlungen bei CTCL benötigen oftmals Wochen bis Monate, bis eine klinische Besserung des Hautbefunds eintritt. Daher ist auch das Identifizieren von Verlaufsmarkern, welche das Ansprechen der Therapie anzeigen, sinnvoll. Die Rate an CD26-defizienten T-Helferzellen im Blut ist in anderen Studien als prädiktiver Marker postuliert worden. Wir konnten diesen Zusammenhang in der detaillierten Analyse einer Kohorte von Patienten mit erythrodermischen T -Zell-Lymphomen jedoch nicht bestätigen. Dies galt auch für andere Serumparameter wie die Laktatdehydrogenase. Die Therapiebewertung sollte sich daher stets weiter am klinischen Untersuchungsbefund orientieren. So zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass beginnend mit der Grundlagenforschung über prospektive wie retrospektive Therapiestudien die Etablierung und Evaluierung von Behandlungsmöglichkeiten bei primär kutanen Lymphomen ein umfangreiches Feld darstellen. Vor allem für die Zukunft besteht daher ein weiterer hoher Bedarf an Forschung, v.a. für möglichst nebenwirkungsarme Dauer- bzw. Wiederholungstherapien.

Primary cutaneous lymphomas represent a clinically and prognostically very heterogeneous group of rare dermatological diseases. Therefore, an extensive repertoire of topical and systemic therapies exists. Many of these treatment regimens are derived from the therapy of nodal lymphomas or inflammatory skin diseases. As no curative treatments have yet been established and as in advanced disease stages even combination therapies only yield limited responses a continuous need for evaluating new therapeutic modalities exists both in the field of basic as well as clinical research. Thus the following work deals with therapeutic research, ranging from investigating novel strategies and agents in vitro to clinical trials evaluating existing or novel therapies. We conducted research on arsenic trioxide as a potential agent for the treatment of cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) on the basis of cell lines and could show that it causes apoptosis in tumor cells. A combination with retinoids though, which are a standard treatment option in CTCL, did not prove synergistic. Nevertheless, the combination with other substances in future studies seems promising. Besides therapies with direct antineoplastic effects, also strategies for alleviating symptoms of CTCL like pruritus are of interest. We therefore investigated the IL-31 signal transduction pathway in cell lines and blood cells from patients with Mycosis fungoides (MF) and Sézary syndrome. IL-31 is known to play an important pathogenetic role in pruritic inflammatory skin conditions like atopic dermatitis (AD) and has already been used as a target in clinical trials with AD patients. Our study showed that serum abundance and expression of IL-31 and its receptor on tumor cells at least in the blood compartment did not suggest that it would play a pronounced role for pathogenesis or pruritogenesis. Incubation with IL-2 though proved capable of stimulating receptor expression. As earlier studies had shown that IL-2 is elevated in lesional skin of CTCL patients, this hints at a more prominent role of IL-31 in the skin compartment. This would be in analogy to AD patients, where this correlation has already been characterized. Besides basic research for identifying new treatment options prospective clinical trials evaluating the efficacy of treatment modalities are needed. Due to the rarity of cutaneous lymphomas prospective trials are scarce, and published data is mostly derived from retrospective studies. This also applies to cream-PUVA-therapy of MF patients with limited disease. We therefore conducted a prospective trial evaluating this treatment option. The overall response rate proved to be 70% without severe side effects. This led to the conclusion that cream-PUVA is a valuable treatment option, especially when considering that systemic or bath-PUVA have a greater risk of inducing UV- related carcinoma due to the more extensive illumination of the integument. Addressing indolent cutaneous B-cell lymphomas (CBCL) we could show in a retrospective study that interferon-alfa when administered systemically features a good response rate and causes only mild side effects. Because of the high relapse rate of indolent CBCL and the good tolerability of interferon-alfa it could also prove valuable for relapse- as well as maintenance-treatment. Most of the immunomodulatory therapies used for CTCL patients take weeks until months before leading to an improvement of the clinical status. Identifying markers capable of predicting response to or failure of therapies is therefore of interest. The rate of CD-26 deficient T-cells in the peripheral blood has been described as possessing these properties. In a detailed analysis of a cohort of patients with erythrodermic CTCL our group could not confirm these prior data. This also applied for other serum markers like D-lactate dehydrogenase. We concluded that the evaluation of the clinical status so far represents the best means of monitoring treatment efficacy. In conclusion our different studies underline that ranging from basic research to clinical trials of cutaneous lymphoma a continuous need for conducting further research exists, especially addressing the topic of maintenance therapies and strategies for relapsing disease.