Sexuelle Dimorphismen bei Blutdruck unabhängigen Mechanismen des DOCA-Salz induzierten kardio-renalen Schadens der Maus

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde ein tierexperimentelles Modell etabliert, welches die Untersuchung geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Entwicklung des durch einen Mineralkortikoidexzess in Kombination mit Salzbelastung induzierten kardiorenalen Schadens in männlichen und weiblichen Mäusen in Blutdruck unabhängiger Art und Weise erlaubt. Es zeigte sich trotz vergleichbarer Blutdruckwerte eine bei männlichen Tieren stärker ausgeprägte linksventrikuläre Hypertrophie, die mit einer im Vergleich zu weiblichen Mäusen stärkeren Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signaltransduktionsweges im Herzen einherging. Dies stützt die These, dass dieser Pathway insbesondere bei der maladaptiven Myokardhypertrophie auf pathologische Stimuli, die durch Fibrosierung, zunehmende Dilatation und schließlich progredientem Funktionsverlust gekennzeichnet ist, von Bedeutung ist. Auch bei den renalen Veränderungen zeigten die männlichen Tiere eine stärkere distaltubuläre Dilatation und Größenzunahme, was auf Geschlechtsunterschiede im Ansprechen dieses Nephronabschnitts auf Mineralkortikoide hinweist. In beiden Organsystemen zeigten die Weibchen eine geringere proinflammatorische und profibrotische Antwort, die sich in niedrigeren TGFβ- und Kollagen III- Expressionsraten zeigte, was zusammen mit einer stärkeren proliferativen Aktivität der funktionstragenden Or-ganzellen auf eine bessere kardiorenale Adaptationsfähigkeit hinweist. Dies lässt erwarten, dass der Funktionsverlust der betroffenen Organe später einsetzt als bei den Männchen. Weitere Arbeiten an Östrogen- und Androgenrezeptor Knockout-Mäusen sind erforder-lich, um die relative Bedeutung der unterschiedlichen Rezeptoren der Geschlechtshormone für die beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschiede zu erklären. Die dargestellten Ergebnisse legen nahe, dass es nicht nur je nach Art des Hypertrophie induzierenden Stimulus wie pathologischer versus physiologischer Stimulus oder Mineralkortikoidexzess versus Druckbelastung sondern auch in Abhängigkeit des Geschlechts zu einer komplexen differenziellen Steuerung der Signaltransduktion kommt. Dies macht deutlich, dass das Ziel einer individualisierten Therapie von Patienten auch diese Faktoren berücksichtigen muss, und zeigt gleichzeitig mögliche Angriffspunkte für eine derartige Therapie auf. Einige der betreffenden Signaltransduktionswege werden nämlich durch Substanzen beeinf-lusst, die bereits in der Klinik bei unterschiedlichen Patientenkollektiven verwendet werden. Hierzu gehören beispielsweise die Calcineurininhibitoren, die heutzutage wegen der durch sie vermittelten Hemmung der T-Zell-Aktivierung die Basis der Immunsuppression bei Patienten nach Nierentransplantation bilden. Dieses Patientenkollektiv weist häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie auf, die an der hohen kardiovaskulären Mortalität dieser Patientengruppe maßgeblich beteiligt ist, so dass eine geschlechtsspezifische Interaktion von Calcineurininhibitoren mit pro- hypertrophen Signaltransduktionswegen im Herzen unmittelbare klinische Bedeutung hat.

We tested the hypothesis that female and male mice differ in terms of cardiac hypertrophy after deoxycorticosterone acetate (DOCA) salt hypertension (uninephrectomy and 1% saline in drinking water) and focused oncalcineurin signaling. We excluded confounding effects of blood pressure elevation or sex- related blood pressuredifferences by treating DOCA-salt mice with hydralazine (250 mg/L in drinking water). We found that directlymeasured mean arterial blood pressure was lowered to control values with hydralazine and corroborated this finding inseparate mouse groups with radiotelemetry. Male mice were more responsive to DOCA-salt–related effects. Theydeveloped more left ventricular hypertrophy and more renal hypertrophy after 6 weeks of DOCA-salt hydralazinecompared with female mice. In hearts, transcripts for calcineurin Aß and for myocyte-enriched calcineurin interactingprotein 1 were upregulated in male but not in female mice. Enhanced activity of calcineurin Aß, as indicated bydiminished phosphorylation of NFATc2 in male mice, accounted for this sex-specific difference. Stretch-related,inflammatory, and profibrotic responses were also accentuated in male mice, as shown by higher transcript levels ofatrial natriuretic peptide, monocyte chemoattractant protein-1, and transforming growth factor-ß. Our results supportsex-specific regulation of the calcineurin pathway in response to largely blood pressure–independent mineralocorticoidaction. We suggest that sex-specific calcineurin activation determines the maladaptive cardiac and renal hypertrophicresponses and accompanying organ injury in male mice.