dc.contributor.author
Kain, Silke
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:32:58Z
dc.date.available
2007-10-27T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1232
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5434
dc.description
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis und Zusammenfassung
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Literatur
Anhang
dc.description.abstract
Kenntnisse der pharmakogenetischen Hintergründe der Enzymexpression sind nicht
nur von Bedeutung für die Optimierung der individuellen Therapie durch
Verbesserung der Effektivität und Verringerung der Gefahr schädlicher
Nebenwirkungen, insbesondere bei Wirkstoffen mit geringer therapeutischer
Breite. Sie sind auch durch ihre Beteiligung an endogenen
Stoffwechselvorgängen von Bedeutung. Ein Beispiel ist das Isoenzym Cytochrom
P450 3A5 (CYP3A5), das bei Kaukasiern polymorph in Abhängigkeit vom
CYP3A5*1/*3-Polymorphismus exprimiert wird. Hierbei führt das bei Kaukasiern
häufigere Major-Allel CYP3A5*3 zu einer Splicevariante, die mit einer nur
geringen oder fehlenden CYP3A5-Expression einhergeht. Dagegen ist das Minor-
Allel CYP3A5*1 mit einer hohen CYP3A5-Expression verbunden. Im Gegensatz zu
CYP3A4 wird CYP3A5 ebenfalls in der Niere exprimiert und stellt hier das
vorherrschende CYP3A-Enzym dar. Somit besteht durch die polymorphe Expression
von CYP3A5 nicht nur ein potentieller Einfluss auf die Metabolisierung von
Wirkstoffen, die über CYP3A-Enzyme verstoffwechselt werden, sondern auch ein
möglicher Einfluss auf den Steroidmetabolismus, sowie die Natriumresorption
und damit auf die Blutdruckregulation. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher
die Untersuchung des CYP3A5-Isoenzyms hinsichtlich seiner Bedeutung für die
Pharmakotherapie mit Cyclosporin nach Nierentransplantation, sowie seines
Einfluss bei der Blutdruckregulation. Dabei ist es nicht gelungen einen
Einfluss des CYP3A5*1-Allels auf Dosierung und Talspiegelkonzentration von
Cyclosporin zu bestätigen. Auch konnte kein Einfluss auf die Funktion oder das
Überleben des Transplantats festgestellt werden. Jedoch zeigte sich ein
signifikant protektiver Effekt hinsichtlich des Patientenüberlebens, der auch
nach Transplantatverlust erhalten blieb. Die Überlebensanalyse einer
Population aus Dialysepatienten ohne Cyclosporintherapie zeigte dagegen keinen
Einfluss des CYP3A5*1-Allels auf das Überleben. Damit konnte gezeigt werden,
dass der CYP3A5*1/*3-Polymorphimsus, auch wenn er keine Bedeutung für die
direkte Cyclosporintherapie besitzt, von Bedeutung für die Prognose nach
Transplantation ist. Hierbei sind Effekte über den Metabolitstoffwechsel von
Cyclosporin denkbar. Zur Klärung der Bedeutung der CYP3A5-Expression für die
Cyclosporintherapie und vor allem hinsichtlich seines Einfluss auf den
Metabolitstoffwechsel und das Patientenüberleben erscheinen daher weitere
Untersuchungen nötig. Die Untersuchung des Einfluss von CYP3A5 und des
CYP3A5*1/*3-Polymorphimsus auf den Blutdruck in der Allgemeinbevölkerung
zeigte einen signifikant niedrigeren systolischen Blutdruck bei Trägern des
CYP3A5*1-Allels. Obwohl der Effekt in einer geschlechtsabhängigen Analyse nur
noch bei weiblichen Personen signifikant war, bestätigen die Ergebnisse einen
Zusammenhang zwischen der CYP3A5-Expression und dem Blutdruck und unterstützen
die Hypothese eines protektiven Mechanismus durch CYP3A5. Auch wenn die
Bedeutung für die klinische Praxis gering ist, stellt CYP3A5 somit einen
Faktor dar, der die Blutdruckregulation beeinflusst und dabei hilft, das
komplexe Bild der Regelmechanismen besser zu verstehen. Vor diesem Hintergrund
erscheinen weitere Untersuchungen zur Bedeutung der CYP3A5-Expression für die
Blutdruckregulation und die Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen
angebracht. Dabei können neben klinische Studien auch experimentelle
Untersuchungen im Tiermodell, zum Beispiel bei SHR und WKY, sowie gezielte
quantitative Analysen auf mRNA- und Proteinebene, dazu beitragen die Bedeutung
der CYP3A-Isoenzme für die Blutdruckregulation besser zu verstehen.
de
dc.description.abstract
Knowledge of the genetic background of polymorphic expression of enzymes
involved in drug metabolism is important for the improvement of individual
therapy by enhancement of efficacy and decrease of risk of side effects. This
is in particular relevant for agents with a small therapeutic index. An
example is the isoenzyme Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5), which is
polymorphically expressed by Caucasians depending on the CYP3A5*1/*3
polymorphism. The major allele CYP3A5*3 cause a splice variant which disturbs
correct splicing of transcripts and leads to low protein expression and enzyme
activity. In contrast, the minor allele CYP3A5*1 is associated with high
expression of CYP3A5. Unlike the CYP3A4 enzyme, CYP3A5 enzyme is also
expressed in the kidney and represents the dominant renal CYP3A enzyme. Hence,
the polymorphic expression of CYP3A5 suggests not only a potential impact on
the metabolism of drugs, which are metabolized by CYP3A enzymes, but also a
possible influence on renal function and blood pressure regulation by
influencing steroid metabolism, and sodium reabsorption. Therefore, the object
of the present dissertation was the study of the CYP3A5 isoenzyme and its
relevance for the pharmacotherapy with cyclosporine after kidney
transplantation and its influence on blood pressure regulation. Although an
effect of the CYP3A5*1 allele on dosage and trough level of cyclosporine as
well as function and survival of the graft could not be detected, a
significant protective effect regarding the overall survival of patients was
observed. In contrast, the survival analysis of a population consisting of
non-transplanted dialysis patient without cyclosporine therapy did not show
any effect of the CYP3A5*1 allele on the patient survival. In the current
work, it was possible to demonstrate, that the CYP3A5*1/*3 polymorphism
confers a survival benefit in kidney transplant patients that are chronically
treated with a cyclosporine-based regimen. At this, effects due to an
additional effect on cyclosporine metabolism and the concentration pattern of
cyclosporine metabolites are possible. Further research is necessary to
clarify the relevance of CYP3A5 expression for cyclosporine therapy and its
influence on the cyclosporine metabolism as well as the survival of patients.
The study of the influence of CYP3A5 and the CYP3A5*1/*3 polymorphism on blood
pressure in the general population demonstrated a significant lower systolic
blood pressure for individuals with the CYP3A5*1 allele. Although a gender
specific analysis showed that the effect remains only significant for females,
the results confirm a connection between CYP3A5 expression and blood pressure
and support the hypothesis of a protective mechanism by CYP3A5. Even if the
relevance for clinical practice is little, CYP3A5 represents a factor which
influences blood pressure regulation and is of assistant for a better
understanding of the complex blood pressure regulation. In this regard,
further studies of the relevance of CYP3A5 expression for blood pressure
regulation and clarifying of the mechanism are required.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
CYP3A5*1/*3-Polymorphism
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Bedeutung des CYP3A5*1/*3 Polymorphismus für Therapie und Prognose nach
Nierentransplantation bei Patienten mit Cyclosporin-Behandlung sowie für die
Blutdruckregulation in der Allgemeinbevölkerung
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Reinhold Kreutz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ivar Roots
dc.date.accepted
2007-10-30
dc.date.embargoEnd
2007-12-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003314-4
dc.title.translated
Relevance of the CYP3A5*1/*3 polymorphism for therapy and prognosis after
kidney transplantation for patients with cyclosporine treatment as well as for
blood pressure regulation in the general population
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000003314
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/723/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000003314
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access