dc.contributor.author
Itzel, Sandra
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:33:21Z
dc.date.available
2013-03-19T13:05:13.907Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12109
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16307
dc.description.abstract
Der Zellzyklusregulator Cyclin D1 spielt eine Schlüsselrolle in der
Progression der G1-Phase. Zahlreiche experimentelle und klinische Studien
ermittelten eine erhöhte Cyclin D1 Expression im Mammakarzinom und eine
Assoziation von erhöhter Cyclin D1 Expression und schlechter Prognose bzw.
schlechter Tamoxifenresponsivität beim Mammakarzinom. Der cyclin-abhängige
Kinase-Inhibitor p27 hat eine wesentliche inhibierende Funktion in der
Progression des Zellzyklus am Übergang der G1- in die S-Phase. Verschiedene
experimentelle und klinische Studien am Mammakarzinom wiesen auf
tumorsuppressive Eigenschaften von p27 hin und ergaben einen Zusammenhang
zwischen verminderter p27 Expression und schlechter Prognose bzw. schlechtem
Ansprechen auf eine Therapie mit Tamoxifen. Die Funktion des Östrogenrezeptors
β (ERβ) im Mammakarzinom ist noch unklar. Nach Erkenntnissen aus
experimentellen Studien scheint ERβ eine inhibierende regulatorische Wirkung
auf ERα und dessen proliferative Effekte zu haben. Zudem kamen
unterschiedliche experimentelle und klinische Studien zu dem Ergebnis einer
verminderten ERβ Expression im Mammakarzinom und einer Korrelation zwischen
einer ERβ Überexpression und einer günstigeren Prognose bzw. besserem
Ansprechen auf Tamoxifen beim Mammakarzinom. Die klinische Bedeutung von
Cyclin D1, p27 und ERβ als prognostische und prädiktive Marker ist jedoch
weiterhin kontrovers. Daher wurde in der vorliegenden Studie die Expression
von Cyclin D1, p27 und ERβ mittels Immunhistochemie an archiviertem, formalin-
fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe von 143
hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatientinnen, die eine adjuvante
endokrine Therapie erhalten hatten, bestimmt. Nach einem medianen
Beobachtungszeitraum von 87 Monaten wurden retrospektiv Gesamtüberleben und
rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier berechnet und mit dem Log-rank-Test
überprüft, um die prognostische und prädiktive Relevanz der isolierten und
kombinierten Expression von Cyclin D1, p27 und ERβ zu untersuchen. Dabei wurde
das gesamte Patientinnenkollektiv untersucht. Des Weiteren erfolgte eine
Subgruppenanalyse der Patientinnen, die Tamoxifen für mindestens 5 Jahre
eingenommen hatten oder einen Progress der Mammakarzinomerkrankung unter
Tamoxifen erlitten hatten. Diese Subgruppenanalyse umfasste 75 Patientinnen
und hatte die Untersuchung der prädiktiven Bedeutung von Cyclin D1, p27 und
ERβ bezüglich einer Tamoxifentherapie zum Ziel. Cyclin D1 wurde in 48 von 141
(34%) Mammakarzinomen exprimiert. Eine hohe Cyclin D1 Expression war in
univariater Analyse mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Es zeigte sich
eine signifikante Korrelation hoher Cyclin D1 Färbeintensität mit kürzerem
rezidivfreien Überleben (p<0,0001) und kürzerem Gesamtüberleben (p=0,0211). In
der univariaten Überlebensanalyse der Subgruppe mit Patientinnen, die
Tamoxifen 5 Jahre eingenommen hatten oder unter Tamoxifentherapie einen
Progress erlitten hatten, war eine hohe Cyclin D1 Färbeintensität signifikant
(p=0,0059) mit einem kürzeren rezidivfreien Überleben assoziiert. Eine hohe
p27 Expression lag in 69 von 142 (49%) Fällen vor. Weder im Gesamtkollektiv,
noch in der Subgruppe der regulären Tamoxifeneinnahme konnte ein Einfluss der
Überexpression von p27 auf das Gesamtüberleben oder das rezidivfreie Überleben
nachgewiesen werden. ERβ war in 31 von 142 (22%) Mammakarzinomen
überexprimiert. Ein signifikanter Einfluss der Überexpression von ERβ auf das
Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben konnte nicht ermittelt werden.
Es zeigte sich jedoch ein Trend zu einem günstigeren Krankheitsverlauf bei ERβ
Überexpression im Gesamtkollektiv und in der Subgruppe der regulären
Tamoxifeneinnahme. Die Kombination aus niedriger ERβ Expression und positivem
Cyclin D1 Status im Mammakarzinom war in univariater Analyse mit einem
signifikant kürzeren rezidivfreien Überleben in der Subgruppe der regulären
Tamoxifeneinnahme assoziiert (p=0,0181). Die vorliegende Studie zeigt in
univariater Analyse, dass eine hohe Cyclin D1 Expression im
hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom mit einer ungünstigen Prognose und einer
schlechten Tamoxifenresponsivität assoziiert ist. Zudem korreliert die
Kombination von niedriger ERβ Expression und positivem Cyclin D1 Status in
univariater Analyse mit einem schlechten Ansprechen auf eine Tamoxifentherapie
im hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom. Die Expression von p27 und ERβ hat
keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben und die
Tamoxifenresponsivität. Es zeigt sich jedoch ein Trend zu einem günstigeren
Krankheitsverlauf und einer besseren Tamoxifenresponsivität bei ERβ
Überexpression.
de
dc.description.abstract
The cell cycle regulator cyclin D1 plays a pivotal role in the progression
through the G1 phase. Numerous experimental and clinical studies found an
overexpression of cyclin D1 and an association of cyclin D1 overexpression
with a worse prognosis and tamoxifen resistance respectively in breast cancer.
The cyclin-dependent kinase inhibitor p27 exerts a crucial function in the
cell cycle progression at the transition of the G1 to the S phase. Various
experimental and clinical studies on breast cancer attributed a
tumorsuppressive function to p27 and found an association of low p27
expression with a worse prognosis and a worse responsiveness to tamoxifen. The
function of the estrogen receptor β (ERβ) in breast cancer is yet not fully
understood. Results from experimental studies suggest an inhibitory regulatory
function on ERα and its proliferative effects. Several experimental and
clinical studies found reduced ERβ expression in breast cancer cells and a
correlation between ERβ overexpression and a better prognosis and a better
responsiveness to tamoxifen respectively in breast cancer. However, the
clinical significance of cyclin D1, p27 and ERβ as prognostic and predictive
factors in breast cancer remains controversial. Hence, the present study
examined the expression of cyclin D1, p27 and ERβ immunohistochemically on
archival, formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer specimens of 143
hormone receptor positive patients who received an adjuvant tamoxifen-based
therapy. After a median follow-up of 87 months overall survival and disease-
free survival were analysed using the Kaplan-Meier method and the log-rank
test in order to examine the prognostic and predictive relevance of the single
as well as the combined expression of cyclin D1, p27 and ERβ. This analysis
was done on the whole study population as well as on a subgroup comprising
only those patients who had taken tamoxifen for at least 5 years and/or who
relapsed under tamoxifen. This subgroup-analysis comprising 75 patients aimed
at the determination of the mere predictive value of cyclin D1, p27 and ERβ
regarding tamoxifen. Cyclin D1 was expressed in 48 of 141 (34%) breast cancer
specimens. High cyclin D1 expression was associated with an adverse prognosis
in univariate analysis. The present study showed a significant correlation
between high cyclin D1 staining intensity and shorter disease-free survival
(p<0,0001) and shorter overall survival (p=0,0211). The univariate subgroup-
analysis of patients who had taken tamoxifen for at least 5 years and/or who
relapsed unter tamoxifen therapy showed a significant association between high
cyclin D1 staining intensity and shorter disease-free survival (p=0,0059).
High p27 expression was observed in 69 of 142 (49%) cases. Neither the
analysis of the whole study population, nor the subgroup-analysis yielded a
significant influence of p27 expression on disease-free survival or overall
survival. 31 out of 142 (22%) breast cancer specimens showed ERβ
overexpression. A significant influence of ERβ overexpression on disease-free
survival or overall survival could not be demonstrated. However, ERβ
overexpression showed a trend for a better outcome in both the whole study
population and the subgroup of regular tamoxifen treatment. The combination of
low ERβ expression and positive cyclin D1 status was significantly associated
with a shorter disease-free survival in the subgroup of regular tamixofen
therapy in univariate analysis (p=0,0181). The present study shows in
univariate analysis that high cyclin D1 expression in hormone receptor
positive breast cancer is associated with an adverse prognosis and a worse
responsiveness to tamixofen. In addition, the combination of low ERβ
expression and positive cyclin D1 status correlates with tamoxifen resistance
in hormone receptor positive breast cancer in univariate analysis. The
expression of p27 and ERβ has no significant influence on survival and
tamoxifen response in hormone receptor positive breast cancer. However, there
is a trend for a better outcome and a better tamoxifen responsiveness in ERβ-
overexpressing breast cancer.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Expression von Cyclin D1, p27 und ERβ im hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. A. Reles
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. D. Lüftner
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. W. Friedmann
dc.date.accepted
2013-03-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000049954-9
dc.title.translated
Expression of cyclin D1, p27 and ERβ in hormone receptor positive breast
cancer
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000049954
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013090
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access