Curing mechanism of flexible aqueous polymer coatings The main objective of this part of work was to investigate and understand the curing mechanism of Kollicoat® SR 30 D coated pellets. In this regard, effect of starter cores, drug solubility, drug loading, adhesion of coating to core and flexibility of coating on curing was evaluated in detail. A strong curing effect (change in drug release) was observed with propranolol HCl loaded sugar pellets coated with Kollicoat® SR 30 D within a drug loading range of 10%-20% at elevated temperature (60 °C) and elevated temperature/humidity (60 °C-75%RH). The curing effect was more pronounced at 60 °C-75%RH. Importantly, a complete film formation from Kollicoat® SR 30 D coatings was confirmed by unchanged properties (water uptake, weight loss, mechanical properties in wet state and permeability) of free films after curing. Thus, the observed curing effect could not be explained by well-known hydroplasticization or further coalescence of polymeric particles. However, a significant difference between water uptake and swelling of uncured and cured pellets was observed during dissolution. The curing effect was explained by a completely different swelling behaviour of uncured and pellets cured at 60 °C-75%RH observed from video monitoring during dissolution. This is described in the following two scenarios: First scenario (observed for uncured pellets): Upon medium penetration into pellets, coating detached from the drug layer only locally at “weak point”. Dissolution of the sugar core resulted in a rapid arising of osmotic pressure directed towards the coating only at that “weak point” (localized swelling). Because of high flexibility, coating elongated at this point extensively (approx. 300% as estimated from the pictures) until rupturing by exceeding the elongation limit of the coating. After rupturing flexible coating collapsed, therefore pellets after drug release appeared moderately swollen. Drug release occurred through visible macro cracks formed after rupturing of coatings and followed a typical sigmoidal release pattern. Second scenario (observed for pellets cured at 60 °C-75 %RH): Swelling of the pellets occurred uniformly along the drug layer/coating interface due to decrease in the adhesive force of coatings upon curing. In this case, osmotic pressure was directed towards the whole inner surface of the coating resulting in a maximal extension of up to 150 % without visible rupturing (extensive uniform swelling). Drug release occurred slowly after a certain lag time necessary for the thinning of the coating and the formation of non-visible micro pores. Coating extended until equilibrium of inner/outer liquids and did not collapse. Therefore, pellets appeared extremely swollen (5 times) after release. In case of pellets cured at 60 °C, some of the pellets exhibited a localized swelling while the others followed a low uniform, thus had a release profile faster than those cured at 60 °C-75%RH but slower than uncured pellets. Importantly, the presence of a curing effect was only observed when uncured and cured pellets followed 1st and 2nd scenario (completely different swelling behaviour), respectively. No curing effect was observed either in low (2%-5%) or in high (30%-50%) loadings of propranolol HCl. In these cases, the video monitoring revealed that both uncured and cured pellets followed 2nd scenario during dissolution. This could be explained as follow: 2%-5% drug loading formed a thin layer which was rapidly dissolved upon medium penetration whereas the thicker 30%-50% layer delayed the penetration of medium. As a result, medium reached to the cores equally from all sides. Hence, uncured and cured pellets followed the 2nd scenario (uniform swelling) and eventually showed no curing effect. The curing effect of Kollicoat® SR 30 D coated pellets was found to be strongly dependent on drug solubility. Likewise propranolol HCl, a strong curing effect was seen by following the above mentioned mechanism with a poorly soluble drug (carbamazepine) and a drug with intermediate solubility (theophylline) within a drug loading range of 10%-20%, but not for 2%-5% and for 30%-50% drug loadings. In comparison, freely soluble drugs (tramadol HCl and metoprolol tartrate) did not show curing effect irrespective of drug loading. Clearly, uncured and cured pellets of these drugs exhibited an extensive uniform swelling by following the 2nd scenario which could be due to rapid dissolving of drug layer caused by their higher solubilities. Osmotically inactive MCC cores did not show curing effect irrespective of drug solubility and drug loading. Like the sugar pellets, water uptake and swelling of MCC coated pellets did not change significantly upon curing. The curing effect of Kollicoat® SR 30 D coated pellets was successfully eliminated by adopting different approaches in accordance with the identified reasons i) a seal coating of sugar cores to suppress their osmotic activity ii) an approach to hinder a decrease in adhesion of coating upon curing by increasing drug to binder ratio (3:1) or by applying a 10% sub coating of HPMC iii) incorporating a higher amount of talc (100%) to make coatings brittle or using small sized hydrophilic titanium dioxide and iv) making the coatings porous by adding pore-formers. The Kollicoat® SR 30 D coated pellets were well storage stable under stress conditions for 12 months. In addition, Eudragit® NE 30 D coated sugar pellets showed a strong curing effect by following similar mechanism like Kollicoat® SR 30 D pellets. Montmorillonites as anti-tacking agents The objective of this part of work was to investigate and evaluate the anti-tacking effect of two naturally occurring montmorillonites (MMTs), marketed as Cloisite® Ca++ and Nanofill® 116, in comparison with talc, a conventionally used anti-tacking agent, using different aqueous polymer dispersions. In this regard, stability of mixed dispersions, tackiness and mechanical properties of casted films and coating processability of different polymer dispersions was determined using different concentrations of MMTs (10%, 20% and 35%) in comparison with 35 % of talc. Eudragit® NE/NM 30 D were not stable upon Cloisite® Ca++ addition whereas Kollicoat® SR 30 D was not stable upon Nanofill® 116 addition. In comparison, Eudragit® RL/RS 30 D were well stable with both MMTs. The exact reason for the instability of the dispersions was beyond the scope of the present study. The stable dispersions were used for the further studies. The MMTs reduced the tackiness of casted polymeric films significantly more than talc. Clearly, an addition of 10% MMTs to the polymer dispersions resulted in a lower detachment force to separate tacky films than with 35% of talc. This was explained by a more homogenous distribution of MMTs in polymer films due to their smaller particle size and higher hydrophilicity. As a result, polymeric particles were covered better by MMTs and tackiness was effectively decreased. In contrary, talc was not homogenously distributed due to its higher hydrophobicity and a few talc free patches in the films were observed which resulted in less effective reduction of tackiness. An increase in plasticizer concentration did not affect significantly anti-tacking properties of the MMTs. The coating processability (spray rate and yield) of different aqueous polymer dispersions was effectively improved with lower concentrations of MMTs than with a higher concentration of talc. As an example, Eudragit® RS 30 D formulations with 10% addition of Cloisite® Ca++ could achieve a maximum spray rate of 3.1 g/min in comparison to 2.1 g/min with 35% addition of talc, which was increased to 3.5 g/min by further increasing the concentration to 20%. Moreover, broader ranges of product temperatures could be used during coatings with MMTs containing formulations in comparison with talc. This was attributed to an increase in the polymer Tg by addition of MMTs confirmed by DSC studies. In addition, MMTs reduced the tackiness of coated pellets significantly better than talc during curing. Furthermore, MMTs decreased the flexibility of polymers more than talc. However, reduction in puncture strength of charged polymers (Eudragit® RS/RL 30 D) by MMTs was more pronounced than for neutral polymers (Kollicoat® SR 30D and Eudragit® NE/NM 30 D) in comparison with talc. This could be due to the interaction between the positively charged groups of Eudragit® RS/RL 30 D and the negatively charged groups on the surface of MMTs. Clearly, MMTs addition to the coating formulations did not bring unwanted changes in drug release from coated pellets. In some cases, the elimination of curing effect could be linked to decrease in the flexibility of coatings.
Curing Mechanismus von flexiblen wässrigen Überzügen Das Hauptziel dieses Teils der Arbeit war den Curing-Mechanismus von mit Kollicoat® SR 30 D überzogenen Pellets zu untersuchen und zu verstehen. Im Hinblick darauf wurde im Detail der Effekt des Starterkerns, der Wirkstofflöslichkeit, Wirkstoffbeladung, Adhäsion des Überzuges an den Kern und die Flexibilität des Überzugs auf das Curing bewertet. Die Wirkstofffreisetzung von Kollicoat® SR 30 D überzogenen mit Propranolol HCl beschichteten Zuckerkernen wurde durch das Curing innerhalb einer Wirkstoffbeladung von 10-20% gesenkt und dieser Effekt war am stärksten ausgeprägt bei 60°C-75% RH (erhöhte Temperatur/ Feuchtigkeit). Eine komplette Filmausbildung des Kollicoat® SR 30 D Überzugs konnte anhand von unveränderten Eigenschaften des freien Filmes nach dem Curing (Wasseraufnahmefähigkeit, Gewichtsverlust, mechanische Eigenschaften im nassen Zustand und Permeabilität) bestätigt werden. Folglich konnte der beobachtete Curing-Effekt nicht erklärt werden mit dem bereits bekannten hydroplasticization oder einer weitergehenden Koaleszenz der Polymerpartikel. Es konnte allerdings ein signifikanter Unterschied zwischen der Wasseraufnahmefähigkeit und dem Schwellen von nicht nachbehandelten und nachbehandelten Pellets beobachtet werden. Der signifikante Unterschied in der Freisetzungsrate (Curing-Effekt) von nicht nachbehandelten und nachbehandelten Pellets wurde basierend auf Videoaufnahmen während der Auflösung anhand der zwei folgenden Szenarien erklärt: Erstes Szenario (beobachtet bei nicht nachbehandelten Pellets): Bei der Penetration des Mediums in die Pellets löste sich der Überzug von der Wirkstoffschicht nur stellenweise an „Schwachstellen“ ab. Die Auflösung des Zuckerkernes resultierte in einer schnellen Erhöhung des osmotischen Druckes gegen den Überzug nur an den „Schwachstellen“ (lokalisiertes Schwellen). Aufgrund der hohen Flexibilität dehnte sich der Überzug an diesen Stellen stark (annähernd 300% wie aus den Bildern geschlossen werden kann) bis zum Reißen durch Überschreiten des Dehnungslimits des Überzugs. Nach dem Reißen kollabiert der flexible Überzug, daher erscheinen die Pellets nach der Wirkstofffreisetzung moderate geschwollen. Die Wirkstofffreisetzung erfolgte nur durch die sichtbaren Makrorisse, gebildet durch das Reißen des Überzugs, und folgte einem typischen sigmoidalen Freisetzungsprofil. Zweites Szenario (beobachtet für nachbehandelte Pellets bei 60°C-75% RH): Das Schwellen der Pellets erfolgte gleichmäßig entlang der Wirkstoffschicht/Überzugs-Grenzfläche aufgrund einer Erniedrigung der adhäsiven Kräfte des Überzugs durch das Curing. In diesem Fall war der osmotische Druck gegen die gesamte innere Oberfläche des Überzugs gerichtet und resultierte in einer maximalen Ausdehnung von bis zu 150% ohne sichtbare Risse (starkes, einheitliches Schwellen). Die Wirkstofffreisetzung erfolgte nach einer gewissen Verzögerungszeit, die nötig war zum Verdünnen des Überzugs und der Ausbildung nicht sichtbarer Mikroporen. Der Überzug dehnte sich aus bis zu einem Gleichgewicht zwischen innerer/äußerer Flüssigkeit und kollabierte nicht. Daher erschienen die Pellets nach der Freisetzung extrem geschwollen (5 mal). Im Falle der bei 60°C nachbehandelten Pellets wiesen einige lokalisiertes Schwellen auf, während die anderen ein geringes einheitliches aufwiesen. Demzufolge hatten sie ein schnelleres Freisetzungsprofil als diejenigen, die bei 60°C-75% RH nachbehandelt wurden aber langsamer als die nicht nachbehandelten Pellets. Wichtig anzumerken ist, dass der Curing-Effekt nur auftrat, wenn die nicht nachbehandelten und nachbehandelten Pellets dem ersten und zweiten Szenario folgten (komplett unterschiedliches Schwellungsverhalten). Kein Curing-Effekt war zu beobachten bei niedriger (2-5%) oder hoher (30-50%) Beladung mit Propranolol HCl. In diesen Fällen zeigten die Videoaufnahmen, dass beide , nicht nachbehandelte und nachbehandelte Pellets, dem zweiten Szenario während der Auflösung folgten. Das könnte wie folgt erklärt werden: die Wirkstoffbeladung von 2-5% bildete nur eine dünne Schicht, die sich schnell auflöste bei der Mediumpenetration, wohingegen die dickere 30-50% Schicht die Penetration des Medium verlangsamte. Infolgedessen erreichte das Medium die Kerne gleichmäßig von allen Seiten. Daher folgten nicht nachbehandelte und nachbehandelte Pellets dem zweiten Szenario (gleichmäßiges Schwellen) und zeigten eventuell keinen Curing-Effekt. Der Curing-Effekt von Kollicoat® SR 30 D überzogenen Pellets zeigte sich als stark abhängig von der Wirkstofflöslichkeit. Gleichermaßen wie bei Propranolol HCl, konnte mit einem schwerlöslichen Wirkstoff (Carbamazepin) und einem Wirkstoff mittlerer Löslichkeit (Theophyllin) innerhalb einer Wirkstoffbeladung von 10-20%, aber nicht für 2-5% und 30-50%, ein starker Curing-Effekt, dem oben genannten Mechanismus entsprechend, beobachtet werden. Im Vergleich dazu, zeigten Wirkstoffe mit sehr hoher Löslichkeit (Tramadol HCl und Metoprololtartrat) keinen Curing- Effekt über den gesamten untersuchten Wirkstoffbeladungsbereich. Nicht nachbehandelte und nachbehandelte Pellets dieser Wirkstoffe wiesen eindeutig ein starkes, dem zweiten Szenario folgend ein einheitliches Schwellen auf, was durch das schnelle Auflösen der Wirkstoffschicht aufgrund der hohen Löslichkeit verursacht sein könnte. Osmotisch unaktive MCC-Kerne zeigten keinerlei Curing-Effekt unabhängig von der Wirkstofflöslichkeit und Wirkstoffbeladung. Ähnlich wie bei den Zuckerpellets änderte sich die Wasseraufnahmefähigkeit sowie das Schwellen bei den überzogenen MCC-Pellets nicht wesentlich. Der Curing-Effekt von Kollicoat® SR 30 D überzogenen Pellets wurde erfolgreich beseitigt durch verschiedene Ansätze entsprechend der vorher erkannte kritischen Gründe i) ein Schutzüberzug des Zuckerkerns um die osmotische Aktivität zu unterdrücken ii) einen Ansatz die Herabsetzung der Adhäsion durch das Curing zu verhindern, indem das Verhältnis von Wirkstoff zu Bindemittel erhöht wurde (3:1) oder durch Aufbringen eines 10%igen Unterüberzugs aus HPMC iii) Einarbeitung einer größeren Menge Talk (100%) um den Überzug spröde zu machen oder durch das Ersetzen von Talk mit einem anderen hydrophilen Antiklebmittel mit kleiner Partikelgröße (TiO2) und iv) den Überzug porös machen durch Zusatz von Porenformern. Die mit Kollicoat® SR 30 D überzogenen Pellets waren unter Stressbedingungen für 12 Monate gut lagerstabil. Außerdem wurde mit einem anderen flexiblen Polymer ebenfalls ein starker Curing-Effekt beobachtet; Eudragit® NE 30 D überzogene Zuckerpellets folgten beinahe dem selben Mechanismus. Montmorillonite als Antiklebmittel Ziel dieses Teils der Arbeit war es den Antiklebeffekt von zwei natürlich vorkommenden Montmorilloniten (MMTs), vermarktet als Cloisite® Ca++ und Nanofill® 116, zu untersuchen und im Vergleich zu Talk als konventionelles Antiklebmittel in verschiedenen wäßrigen Polymerdispersionen zu bewerten. Im Hinblick darauf wurden die Stabilität, Verarbeitungsfähigkeit des Überzugs aus gemischten Polymerdispersionen, Klebrigkeit und mechanische Eigenschaften der gegossenen Polymerfilme und Wirkstofffreisetzung der überzogenen Pellets unter Verwendung verschiedener MMT-Konzentrationen (10%, 20% und 30%) bestimmt und mit Talk (35%) verglichen. Eudragit® NE/NM 30 D war instabil bei Zusatz von Cloisite® Ca++, wohingegen Kollicoat® SR 30 D instabil bei Zusatz von Nanofill® 116 war. Im Vergleich dazu war Eudragit® NE/NM 30 D gut stabil mit beiden MMTs. Der genaue Grund für die Instabilität der Dispersionen ging über den Rahmen der hier vorgestellten Studie hinaus. Die stabilen Dispersionen wurden für die weitergehenden Untersuchungen benutzt. Die MMTs reduzierten die Klebrigkeit der gegossenen Polymerfilme signifikant stärker als Talk. Ein Zusatz von 10% MMTs zu den Polymerdispersionen resultierte eindeutig in einer geringeren Ablösekraft zum Trennen der klebrigen Filme als mit 35% Talk. Das erklärt sich durch die homogenere Verteilung der MMTs in den Polymerfilmen begründet in ihrer kleineren Partikelgröße und höheren Hydrophilie. Daraus resultierend sind die Polymerpartikel besser durch die MMTs bedeckt und die Klebrigkeit ist effektiv verringert. Im Gegensatz hierzu war Talk nicht homogen verteilt wegen seiner höheren Hydrophobie und es wurden sogar einige wenige talklose Stellen innerhalb der Filme beobachtet, was zu einer weniger effektiven Reduktion der Klebrigkeit führte. Eine Erhöhung der Weichmacherkonzentration hatte einen geringen Effekt auf den Antiklebeffekt der MMTs. Wichtig anzumerken ist, dass die Verarbeitungsfähigkeit der Überzüge (Sprührate und –ergiebigkeit) der verschiedenen wässrigen Polymerdispersionen mit kleineren MMT-Konzentrationen viel besser war als mit hohen Konzentrationen von Talk. Als Beispiel hierfür: Formulierungen mit Eudragit® RS 30 D unter Zusatz von 10% Cloisite® Ca++ hatten ein Maximum der Sprührate bei 3,1 g/min im Vergleich zu 2,1 g/min bei einem Zusatz von 35% Talk, das konnte erhöht werden auf 3,5 g/min durch die Erhöhung der Cloisite® Ca++-Konzentration auf 20%. Außerdem konnte während dem Coating mit MMT- enthaltenden Formulierungen ein breiterer Bereich an Produkttemperatur verwendet werden. Das rührt von der Erhöhung der Polymer-Tg durch Zusatz von MMTs und wurde mit DSC-Untersuchungen bestätigt. MMTs reduzierten auch die Klebrigkeit der überzogenen Pellets während der Nachbehandlung signifikant besser als Talk. Zudem senkten MMTs die Flexibilität aller benutzten Polymere stärker als Talk. Jedoch war die Verringerung der Spannungsfestigkeit geladener Polymere (Eudragit® RS/RL 30 D) durch MMTs ausgeprägter als bei den neutralen Polymeren (Kollicoat® SR 30 D und Eudragit® NE/NM 30 D), wenn man sie beide mit Talk vergleicht. Das könnte an der Wechselwirkung der positiv geladenen Gruppen von Eudragit® RS/RL 30 D und der negativ geladenen Gruppen auf der Oberfläche der MMTs liegen. Der Zusatz von MMTs zur Überzugsformulierung beeinflusste eindeutig nicht die Wirkstofffreisetzung aus den überzogenen Pellets. In einigen Fällen konnte die Eliminierung des Curing- Effekts mit der verringerten Flexibilität der Überzüge in Verbindung gebracht werden.
