dc.contributor.author
Rohwer, Nadine
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:26:49Z
dc.date.available
2010-08-18T07:35:11.984Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11955
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16153
dc.description.abstract
Die Überexpression des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors 1 (HIF-1)
ist ein zentrales Charakteristikum vieler Tumorentitäten. Eine Vielzahl von
Studien lässt vermuten, dass HIF-1 eine funktionelle Bedeutung für das
Wachstum und die Progression solider Tumoren zukommt. Der Transkriptionsfaktor
HIF-1 scheint insbesondere auch an der Regulation der Metastasierung und der
Vermittlung von Chemoresistenz beteiligt zu sein, wobei die zugrunde liegenden
Mechanismen weitgehend unklar sind. Das humane Magenkarzinom ist durch eine
sehr ungünstige Prognose gekennzeichnet. Der Verlauf der Erkrankung wird
weitgehend durch das Ausmaß der Metastasierung und durch die Ausbildung von
Therapieresistenzen bestimmt. Daher sollten in der vorliegenden Arbeit die
Bedeutung des Transkriptionsfaktors HIF-1 für die Regulation der
Metastasierung und die Vermittlung von Chemoresistenz im humanen Magenkarzinom
untersucht und potentielle Wirkmechanismen identifiziert werden. Für diese
Untersuchungen wurde eine funktionelle Inaktivierung der regulatorischen
α-Untereinheit von HIF-1 (HIF-1α) in zwei humanen Magenkarzinomzelllinien
mittels RNA-Interferenz erfolgreich etabliert. Erste Hinweise auf einen
Einfluss von HIF-1 auf die Regulation der Metastasierung lieferte die
Expressionsanalyse humaner Magenkarzinompräparate. Die immunhistochemische
Untersuchung zeigte, dass HIF-1α vor allem in fortgeschrittenen Stadien der
Magenkarzinogenese exprimiert wird, wobei invasiv wachsende Tumorbereiche eine
verstärkte Expression aufwiesen. Die in vitro-Analyse verschiedener
tumorrelevanter Parameter bestätigte die metastasierungsfördernde Wirkung von
HIF-1: Die Inhibition von HIF-1α führte zu einer signifikanten Reduktion der
Migration, der Invasion, der Anoikisresistenz und der Interaktion mit
Endothelzellen. Als molekularer Mechanismus der HIF-1-bedingten
Anoikisresistenz wurde eine Suppression des α5-Integrins identifiziert, das
einen gut etablierten Vermittler der Anoikis darstellt. Durch diese
umfangreiche Charakterisierung konnte HIF-1 erstmals als zentraler Regulator
der Metastasierung beim humanen Magenkarzinom beschrieben werden. Des Weiteren
führte die funktionelle Inaktivierung von HIF-1α zu einer Steigerung der
antiproliferativen Wirkung des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil. Diese Daten
legen nahe, dass HIF-1 eine zentrale Bedeutung bei der Resistenzvermittlung
gegenüber der Chemotherapie im humanen Magenkarzinom zukommt. Die Analyse der
verantwortlichen Mechanismen ergab, dass HIF-1 die Chemosensitivität der
Magenkarzinomzellen einerseits durch Inhibition von p53 und andererseits durch
Stimulation der NF-κB-Aktivität reguliert. Sowohl die Regulation der
Anoikisresistenz durch Suppression des α5-Integrins als auch die
Resistenzvermittlung durch Regulation von p53 beruhten zumindest teilweise auf
einer HIF-1-abhängigen Hemmung reaktiver Sauerstoffspezies. Zusammengefasst
zeigten sowohl deskriptive als auch funktionelle Untersuchungen der
vorliegenden Arbeit, dass HIF-1 die systemische Metastasierung und die
Therapiesensitivität des humanen Magenkarzinoms maßgeblich beeinflusst. In
Anbetracht dieser Ergebnisse scheinen HIF-1-inhibierende Strategien eine
innovative und sinnvolle Ergänzung der aktuellen Behandlungsverfahren für das
humane Magenkarzinom darzustellen.
de
dc.description.abstract
Overexpression of the hypoxia-inducible transcription factor 1 (HIF-1) is a
common feature in a wide variety of human tumors. In several studies HIF-1 has
been identified as a positive factor for growth and progression of solid
tumors. HIF-1 appears to play a central role in determining metastasis and in
mediating chemoresistance; however, the underlying molecular mechanisms are
only beginning to emerge. Human gastric cancer is characterized by an
unfavourable prognosis. The course of this often fatal disease is mainly
determined by the metastatic spread and the occurrence of therapy resistance.
Therefore, the aim of the present study was to characterize HIF-1’s role in
regulating metastasis and in mediating chemoresistance in human gastric cancer
as well as the identification of potential underlying mechanisms. To achieve
this, a functional inactivation of the regulatory α-subunit of HIF-1 (HIF-1α)
in two human gastric cancer cell lines was established via lentiviral mediated
RNA interference. The expression analysis of HIF-1α in human gastric cancer
tissues initially indicated a functional relevance of HIF-1 for the regulation
of metastasis. Immunhistochemistry showed specific HIF-1α staining in advanced
gastric adenocarcinoma and especially high HIF-1α expression levels at the
invading tumor edge. The assumed metastasis promoting impact of HIF-1 was
further supported by the analysis of different tumor-relevant aspects in
vitro: the inactivation of HIF-1α significantly reduced migration, invasion,
anoikis resistance and adhesion to endothelial cells. Interestingly, the
induction of anoikis resistance by HIF-1 was attributed to the suppression of
the α5 integrin, a well established mediator of anoikis. In this comprehensive
study, HIF-1 was characterized for the first time as a central regulator of
metastasis in human gastric cancer. Furthermore, functional inactivation of
HIF-1α significantly increased the antiproliferative effect of the
chemotherapeutic agent 5-fluorouracil. These findings strongly suggest a
pivotal role for HIF-1 in mediating chemoresistance in human gastric cancer.
With respect to the underlying molecular mechanisms, the present study could
show that HIF-1 regulates chemosensitivity of gastric cancer cells by
inhibition of p53 protein as well as stimulation of NF-κB activity. Both, the
α5 integrin-mediated anoikis resistance and the p53-regulated chemoresistance
were at least partly caused by a HIF-1-dependent inhibition of reactive oxygen
species. Taken together, both descriptive and functional investigations of the
present study revealed that HIF-1 holds the potential to affect systemic
metastasis and therapy sensitivity in human gastric cancer. In consideration
of these results, HIF-1-inhibiting treatment strategies might be an innovative
and useful supplement of the current treatment options for human gastric
cancer.
en
dc.format.extent
III, 66 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
gastric cancer
dc.subject
chemoresistance
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Die Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors HIF-1 für die
maligne Progression des humanen Magenkarzinoms
dc.contributor.firstReferee
PD Dr. Andreas Sturm
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Wolfgang Schuster
dc.date.accepted
2009-06-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000018799-0
dc.title.translated
Role of hypoxia-inducible transcription factor HIF-1 for malignant progression
of human gastric cancer
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000018799
refubium.note.author
Die Kapitelpunkte 2.1.2, 2.2.2 u d 2.3.2 sind hier nicht online
veröffentlicht, da es sich um Zeitschriftnenartikel handelt
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008132
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access