Das Murine Zytomegalievirus (MCMV) ist ein an den murinen Wirtsorganismus hoch angepasstes Pathogen. Diese Anpassung führte zur Entwicklung von einer Vielfalt von Mechanismen, um der Erkennung und Elimination durch das Immunsystem des Wirts zu entgehen. Damit gelingt dem Virus nach der akuten Infektion des immunkompetenten Wirts die Etablierung einer lebenslang persistierenden Infektion, unter anderem in den Zellen der myeloiden Linie, wobei vor allem den zirkulierenden Monozyten ein wichtige Rolle zur Verbreitung des Virus im Wirtsorganismus zu kommt. Die Aufgabe dieser Makrophagen ist die frühe Erkennung von Pathogenen über Oberflächenrezeptoren, die Freisetzung von Mediatoren und antimikrobielle Aktivitäten. Die frühe Phase der Immunantwort gegen MCMV ist gekennzeichnet durch die Produktion von Chemokinen, die Effektorzellen rekrutieren und aktivieren. Eine der Hauptquellen der Mediatorenproduktion sind die Zellen der myeloiden Linie und Natürliche Killerzellen (NK-Zellen). In dieser Arbeit konnte erstmals auf Einzelzellebene gezeigt werden, dass MCMV Makrophagen infiziert und dabei mit der Produktion von löslichen Mediatoren wie Chemokinen und Zytokinen sowie essentiellen immunologischen Funktionen dieser Zellen interferiert. In ruhenden Makrophagen wurde die Aktivierung und nachfolgende Produktion von Chemokinen (MIP-1α, MIP-1β, RANTES und MCP-1), Zytokinen (IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 und TNF-α) und Stickstoffmonoxidradikalen durch mikrobielle Bestandteile durch die Infektion mit MCMV blockiert. Diese Blockade durch MCMV wurde durch die Herabregulation der Oberflächenrezeptoren für die Erkennung der pathogenassoziierten Strukturen Toll-like Rezeptor 2 (TLR2) und TLR4 verursacht, was zu einem Stopp der Transkription der Chemokine führte. Dies führte dazu, dass MCMV-infizierte Zellen Chemokine sowie einige Zytokine nicht mehr produzieren konnten, die zur Ausbildung einer effektiven TH1-Zellantwort notwendig sind. In aktivierten Makrophagen wurde durch MCMV die bereits eingesetzte Produktion der löslichen Mediatoren herabreguliert. Die MCMV- infizierten Makrophagen sind daher hinsichtlich der Erkennung und Elimination von Pathogenen und der nachfolgenden Immunantwort paralysiert. MCMV interferiert ebenfalls mit anderen essentiellen Funktionen der Makrophagen wie der Phagozytose von Dextran und der Expression von immunologisch relevanten Oberflächenmarkern (CD29, CD80, CD86 und CD115). Damit umfasst die MCMV- induzierte Paralyse der Makrophagen die drei funktionellen Hauptbereiche dieser Zellen: die interzelluläre Kommunikation (und Kostimulation), die Pathogenerkennung und die mikrobiziden Aktivitäten zur Pathogenbeseitigung. MCMV entgeht dadurch der primären Immunantwort trotz einer kurzzeitigen lokalen Aktivierung des Immunsystems, um durch die Mobilität der Makrophagen bzw. Monozyten in immunologisch privilegierte Regionen zu gelangen. Innerhalb der akuten primären Infektion könnte eine lokale, transiente Immunsuppression ein wichtiger Mechanismus zur viralen Verbreitung im Wirt sein. Die Ergebnisse dieser Arbeit beschreiben einen möglichen Mechanismus, der die beobachtete transiente Immunsuppression in akut MCMV-infizierten Mäusen erklärt.
The murine cytomegalovirus (MCMV) is a highly adapted pathogen and has developed numerous strategies to escape the host immune response. Using different escape mechanisms the virus is able to establish a lifelong persistent infection in immunocompetent hosts. Amongst others, myeloid cells are latently infected. Part of the latently infected cells are circulating monocytes, which play an important role in virus dissemination. The main functions of monocytes and macrophages are the early recognition of pathogens with respective surface receptors, the secretion of soluble mediators and other antimicrobial activities. The early phase of the immune response against MCMV is characterized by the production of chemokines which subsequently recruit and activate effector cells. One of the main sources of chemokines are myeloid cells and natural killer cells. In the current work it was shown for the first time at the single cell level that MCMV infects macrophages and thereby impairs the production of chemokines, cytokines and other essential immunological functions. MCMV blocked the activation of resting macrophages by microbial substances and the subsequent production of chemokines (MIP-1α, MIP- 1β, RANTES and MCP-1), cytokines (IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 and TNF-α) and nitric oxid. The blockade by MCMV was achieved by downregulating of the surface receptors TLR2 (toll like receptor 2) and TLR4 leading to a stop of chemokine gene transcription. Hence MCMV infected macrophages were not able to produce chemokines and cytokines necessary for an effective TH1-immune response. In activated macrophages MCMV downregulated the ongoing production of the above mentioned soluble mediators. Additionally, MCMV interfered with other essential macrophage functions: the phagocytosis of dextran and the expression of immunological important surface receptors (CD29, CD80, CD86 and CD115). MCMV infected macrophages are therefore paralysed with respect to the recognition and elimination of microbial pathogens. Thus the MCMV induced paralysis of macrophages affects three main functions of phagocytes: the intercellular communication (and costimulation), the detection of pathogens and antimicrobial activities. Using these strategies MCMV is able to evade the primary immune response despite a short-time and local immune activation and uses the mobility of monocytes and macrophages to disseminate and reach immunological privileged sites in the host. As a result, an acute infection could lead to a local and transient immune suppression that might be an important strategy of viral dissemination. The results of this work describe a possible mechanism which may explain the transient immune suppression observed in acute MCMV infected mice.
