Auswirkungen maternaler Glukokortikoidgaben im Rahmen der Lungenreifeinduktion bei drohender Frühgeburtlichkeit auf das maternale Plazenta-Laktogen

Abstract

Einleitung: Die Induktion der Lungenreife bei drohender Frühgeburtlichkeit durch antenatale Bethamethason-Gabe (BET) zur Reduktion der neonatalen Mortalität und Morbidität ist weltweit verbreitet. Am Schafmodell konnte gezeigt werden, dass die antenatale BET-Gabe zu einer Geburtsgewichtsreduktion führt, welche mit einer verminderten Konzentration von Plazenta-Laktogen (PL) assoziiert ist, einem wichtigen plazentaren Wachstumsfaktor. In einem translationalen Ansatz gehen wir daher davon aus, dass ein einmaliger BET- Zyklus auch beim Menschen zu einer PL-Reduktion führen könnte, einhergehend mit einem verminderten fetalen Wachstum. Zielsetzung: Untersuchung der Effekte eines einmaligen Zyklus antenataler BET beim Menschen auf Geburtsgewicht und PL. Material und Methoden: 34 BET-exponierte Frauen (2 x 12 mg) mit normosomen Feten zwischen 23+5 und 34+0 SSW (Schwangerschaftswochen) wurden mit einer Kontrollgruppe (n = 49) im entsprechenden Schwangerschaftsalter verglichen. Vor, während und nach der BET-Gabe sowie zum Zeitpunkt der Geburt wurden maternale Blutproben gewonnen. Postpartal wurden randomisiert innerhalb von 30 min Plazentaproben entnommen. Die wichtigsten Beobachtungsparameter waren die fetale Anthropometrie, die Plazentamorphometrie, die plazentaren PL- Proteinlevel und die maternalen PL-Plasmakonzentrationen. Ergebnisse: Die mittlere Schwangerschaftsdauer zwischen BET-Gabe und Geburt betrug 59 Tage. Die BET-exponierten Neugeborenen wiesen im Vergleich zu den Kontrollen eine signifikante Reduktion von Geburtsgewicht (-10,2%), Körperlänge (-4,0%), Kopfumfang (-5,7%) und plazentarem Querdurchmesser (-5,6%) auf. Diese Veränderungen waren unabhängig von möglichen maternalen Störvariablen (Schwangerschaftsalter bei der Geburt, maternales Alter, maternaler BMI gain während der Schwangerschaft, Nikotinabusus etc.). Allerdings zeigten weder die maternale PL-Plasmakonzentration innerhalb von 48 Stunden nach der ersten BET- Gabe noch die plazentare PL-Konzentration oder die maternale PL- Plasmakonzentration zum Zeitpunkt der Geburt eine Veränderung. Die BET-Gabe führte zu einer Reduktion der Zellkerndichte (-9,2%) und gleichzeitig zu einer Vergrößerung des Kernumfanges (+6,1%) und der Kernfläche (+11,9%) der Synzytiotrophoblasten in den zentralen Abschnitten der Plazenta. Dieser Effekt spiegelte sich aber weder in der maternalen PL-Plasmakonzentration noch im plazentaren PL-Level wider. Schlussfolgerung: Ein einmaliger Zyklus antenataler BET führt zu einer fetalen Wachstumsrestriktion, wobei dieser Effekt nicht mit einer Veränderung des plazentaren oder maternalen PL-Levels assoziiert ist. Eine Veränderung der PL-Expression ist daher vermutlich beim Menschen nicht ursächlich für die BET-induzierte Wachstumsrestriktion.

For women who are at high risk of preterm delivery, antenatal betamethasone (BET) treatment is widely used to induce fetal lung maturation and to reduce neonatal morbidity and mortality. It has been previously shown in sheep, that BET treatment induced fetal growth restriction. This decrease in fetal growth was found to be associated with decreased placental lactogen (PL), a key regulator of fetal growth. In a translational approach we hypothesized that also in humans, a single course of antenatal BET administration may result in reduced fetal growth, associated with a reduction in PL. Objective: To investigate the impact of a single course of antenatal BET on birth weight and PL in the human. Methods: n=34 pregnant women between 23 + 5 and 34 + 0 wks (weeks + days of gestation), exposed to a single course of 2x12 mg BET treatment, were compared to gestational age-matched controls n=49 without BET treatment. Maternal venous blood samples were collected before, during and after BET treatment and at the time of delivery. Placental samples were taken in a randomized uniform way within 30 min after delivery. Main outcome measures were fetal and neonatal anthropometrics, placental morphometry, placental PL-protein and maternal PL-plasma levels. Results: The mean duration between BET application and delivery was 59 days. BET exposed fetuses, compared to gestational age matched controls, had a significantly decreased birth weight (-10.2%), body length (-4.0%), head circumference (-5.7%) and placental width (-5.6%). These changes were independent of possible maternal confounders (gestational age at birth, maternal age, maternal BMI gain during pregnancy, smoking etc.). However, maternal PL-plasma levels within 48 h after BET treatment, placental PL-protein levels and maternal plasma levels at the time of delivery were unaltered by GC exposure. BET treatment was associated with reduced numbers of nuclei (-9.2%) and with increased circumference of syncytiotrophoblast nuclei (+6.1%) and nucleus surface area (+11.9%) in the central regions of the placenta as compared to controls. These alterations, however, were not related to placental PL-protein or maternal PL-plasma levels at delivery. Conclusion: A single course of antenatal BET treatment significantly impacts fetal growth and development, but neither influences the placental nor the maternal PL plasma level. Altered expression of PL appears not to be causal for BET-induced fetal growth restriction in the human.