Untersuchungen zur renalen Regulation des Endothelinsystems und zur nephroprotektiven Wirkung von Darusentan im Modell der salzsensitiven hypertensiven Sabra Ratte

Abstract

Die Sabra-Ratten stellen ein Tiermodell mit genetisch determinierter salzabhängiger Hypertonie dar. Wir testeten den Effekt einer selektiven ETA- Rezeptorblockade auf die Blutdruckerhöhung sowie auf die Nierenschädigung bei der salzbelasteten SBH/y Ratte. Sowohl Tiere der salzsensitiven (SBH/y), als auch Ratten der salzresistenten Linie (SBN/y) wurden entweder unbehandelt mit normalem Futter versorgt, oder mit DOCA und Salz behandelt. Zusätzlich zur DOCA-Salz Belastung erhielten Vertreter beider Linien den selektiven ETA- Rezeptorblocker Darusentan. Die renale ET-1 Ausscheidung und die Natriurese erhöhten sich als Folge der Salzbelastung sowohl bei den salzresistenten SBN/y Ratten als auch bei den salzsensitiven SBH/y Tieren. Die Blockade des ETA- Rezeptors zeigte in beiden Linien keine Veränderung der Natrium- und ET-1-Konzentration im Urin. Die ETA- Rezeptordichte war bei den salzbelasteten SBH/y Ratten signifikant erhöht, wohingegen beim ETB-Rezeptor keine Unterschiede zwischen den Gruppen festzustellen waren. Das Verhältnis von ETA- zu ETB-Rezeptor war in der SBH/y Gruppe mit Salzbehandlung signifikant erhöht. Bei den salzbelasteten SBH/y Tieren stieg einerseits der Blutdruck erwartungsgemäß signifikant an, andererseits erhöhte sich die Albuminurie um das 23fache im Vergleich zur SBH/y Gruppe ohne DOCA-Salzbehandlung. Die Ratten der salzresistenten SBN/y Linie zeigten unter Salzbelastung keine Veränderung hinsichtlich Blutdruck und Albuminurie. Durch Darusentan wurden die Blutdruckerhöhung und die Albuminausscheidung im Urin bei den SBH/y Tieren unter DOCA-Salzbelastung signifikant vermindert. Die DOCA-Salz Behandlung hatte bei den SBH/y Tieren außerdem eine Schädigung der Niere zur Folge. Diese wurde durch die gestiegene renale Osteopontinexpression sowie durch die erhöhte glomeruläre und tubulointerstitielle Schädigung deutlich. Die Nierenschädigung konnte durch Darusentan ebenfalls verhindert werden. Mit diesen Daten konnte die positive Wirkung einer chronischen ETA- Rezeptorblockade auf die arterielle Hypertonie und die Nierenschädigung unter Salzbelastung bei diesem Tiermodell demonstriert werden

We tested the effect of selective endothelin ETA receptor blockade on the development renal damage in the Sabra rat model of genetic salt-sensitivity. Animals from the salt-sensitive (SDH/y) and salt-resistant strains (SBN/y) were either salt-loaded with desoxycorticosteronacetate and salt (DOCA) or fed a normal diet. Additional salt-loaded groups were also treated with the selective ETA antagonist darusentan. Salt-loading in SBH/y increased systolic blood pressure by 75 mm Hg und urinary albumin excretion 23-fold. Darusentan attenuated rise of systolic blood pressure (50%) and urinary albumin excretion (63%). Salt-loading in SBH/y was associated with significant increased osteopontin mRNA expression as well as glomerulosclerosis and tubulointerstital damage in the kidney. This was either significantly reduced or normalized by darusentan. Thus, darusentan confers a significant renal protection in the Sabra model of salt-sensitive hypertension.