Einfluss der Immunsuppression auf die Angiogenese und Lymphangiogenese von epithelialen Hauttumoren und deren Vorstufen

Abstract

Zielsetzung: Ziel war es, Unterschiede der Angiogenese von Blut- und Lymphgefäßen von Plattenepithelkarzinomen (squamous cell carcinoma, SCC) der Haut und deren Vorstufen, der aktinischen Keratose (AK III) und Morbus Bowen (MB), bei Immunsupprimierten und Nicht-Immunsupprimierten aufzudecken und Korrelationen zwischen Angiogenese, Immunsuppression sowie prognostisch bedeutsamen klinischen Charakteristika zu analysieren. Methodik: Retrospektiv wurden 94 Patienten (60 Immun- vs. 34 Nicht-Immunsupprimierte) mit histologisch gesichertem SCC (in situ oder invasiv) untersucht. SCC in situ bestanden aus AK III und MB. Folgende vaskuläre Parameter wurden anhand immunhistochemisch markierter Gefäße (CD31, D2-40) mittels computergestützter Bildanalyse (Software ivision-MacTM 4.5.0) gemessen: Gefäßdichte (Microvessel density [MVD] oder Lymphatic vessel density [LVD]), Gesamtfläche der Gefäße, mittlere Gefäßgröße und relative Gefäßfläche (flächenmäßiger Anteil der Gefäße im Untersuchungsareal). Abschließend erfolgte die Korrelationsuntersuchung der erhobenen Gefäß-dichten (MVD und LVD) mit den klinischen Charakteristika. Ergebnisse: Bei Immunsupprimierten kam es bezüglich der MVD zwischen AK III und invasivem SCC zu einem Anstieg um 32 % (p = 0.003). Bei Nicht- Immunsupprimierten war die MVD zwi-schen AK III und invasiven SCC um 12 % höher (p > 0.05). Bei den SCCs in situ zeigte sich bei den Immunsupprimierten im Vergleich zu den Nicht-Immunsupprimierten eine um 29 % verringerte MVD (p < 0.0006), eine um 32 % kleinere Gesamtfläche der Gefäße (p < 0.0006), eine um 29 % kleinere relative Gefäßfläche (p = 0.001) und eine um 9 % kleinere mittlere Ge-fäßgröße (p > 0.05). Bei den invasiven SCCs ließ sich ebenfalls eine Tendenz zu je kleineren CD31-Gefäßparametern bei Immunsupprimierten erkennen. Die AK III von Immunsupprimierten wiesen eine um 32 % kleinere MVD auf (p = 0.001) als die Nicht-Immunsupprimierten, während die weiteren Gefäßparameter keine signifikanten Unterschiede aufwiesen. In Bezug auf sämtliche D2-40-Lymphgefäßparameter zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. In der multivariaten Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass neben der Immunsuppression (p < 0.001), auch das Geschlecht (p = 0.006) und die Tumorklasse (in situ vs. invasiv, p = 0.007) die MVD signifikant beeinflussen. Schlussfolgerung: Die mit der Tumorgenese einhergehende Angiogenese (Angiogenic switch) zwischen AK III und invasivem SCC findet bei Immunsupprimierten deutlicher statt. Interessan-terweise ist die MVD bei den SCCs in situ von Immunsupprimierten signifikant niedriger als die von Nicht- Immunsupprimierten. Zukünftige Untersuchungen sind notwendig, ob der Angiogenic switch bei Immunsupprimierten möglicherweise als therapeutischer Ansatz dienen könnte.

Objective: To investigate the difference in the angiogenesis of blood and lymphatic vessels in squamous cell carcinomas (SCCs) of the skin between immunosuppressed and immunocompetent patients and to determine whether there is a potential correlation among angiogenesis, immuno-suppression, and further clinical characteristics. Methods: We retrospectively evaluated 94 patients (60 immunosuppressed vs. 34 immunocomtpe-tent) with histologically diagnosed SCCs (in situ or invasive). SCCs in situ consisted of actinic keratoses (AK III) and Bowen’s diseases (MB). Angiogenesis was measured by immunohisto- chemical stained vessels (CD31, D2-40) for vascular parameters: microvessel density (MVD), lymphatic vessel density (LVD), total vessel area, average vessel size, and relative vascular area (relative tissue area occupied by vessels). Subsequently, microvessels were assessed by computer-assisted morphometric analysis (software ivision-MacTM 4.5.0). Finally, we investigated the cor-relation of the MVD and the LVD with clinical characteristics. Results: The MVD of immunosuppressed patients increased from AK III to invasive SCC by 32 % (p = 0.003). The MVD of immunocompetent patients increased from AK III to invasive SCC by 12 % (p > 0.05). SCCs in situ of immunosuppressed patients compared to those of immunocompetent patients had 29 % significantly smaller MVDs (p < 0.0006), 32% smaller total vessel areas (p < 0.0006), and 9 % smaller relative vascular areas (p = 0.001) but not average ves-sel sizes (9 % smaller; p > 0.05). The invasive SCCs of immunosuppressed patients tended to have lower vascular parameters (CD31) than immunocompetent patients. The MVD for AK III of immunosuppressed patients was lower at 32 % (p = 0.001) compared to immunocompetent pa-tients; however, there was no further significant difference for the remaining vascular parameters. There were no significant differences in any lymphatic parameters between immunosuppressed and immunocompetent patients. In a multivariate regression analysis, immunosuppression (p < 0.001), sex (p = 0.006), and tumor classification (in situ vs. invasive, p = 0.007) were signifi-cant markers for MVD. Conclusion: As one of the hallmarks of cancer, the angiogenic switch between AK III and inva-sive SCC occurs more strongly with immunosuppressed than with immunocompetent patients. Interestingly, the MVD of SCCs in situ of immunosuppressed patients is significantly lower than the MVD of immunocompetent patients. Further studies are needed to investigate whether the angiogenic switch might be the checkpoint of tumorigenesis, which could serve as a target for therapy.