Experimenteller Nachweis der Symptomreduktion bei Patienten mit Kältekontakturtikaria durch Dosissteigerung von Bilastin

Abstract

Einleitung: Die Kältekontakturtikaria (KKU) ist charakterisiert durch das Auftreten von juckenden Quaddeln und Erythemen, die sich nach Exposition der Haut gegenüber Kälte entwickeln und durch die Freisetzung von Histamin und anderen pro-inflammatorischen Mastzell-Mediatoren bedingt sind. Die Symptome der KKU werden mit nicht-sedierenden H1-Antihistaminika therapiert. Bei ineffektiver Symptomreduktion wird entsprechend der aktuellen EAACI/GA2LEN/EDF /WAO-Leitlinien zur Therapie der Urtikaria eine Erhöhung bis auf der Vierfache der Standarddosis empfohlen. Zielsetzung: Es soll die Wirksamkeit der Standarddosis von 20 mg Bilastin und einer Dosissteigerung von 40 bzw. 80 mg auf die Symptome der KKU sowie auf die Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren nach Kältetestung (CST) untersucht werden. Methodik: Es wurden 20 Patienten mit KKU in diese randomisierte, doppelt-verblindete, Placebo- kontrollierte Crossover-Studie eingeschlossen. Die Studienteilnehmer erhielten Placebo, 20, 40 oder 80 mg Bilastin einmal täglich für 7 Tage mit 2-wöchigen Wash-out Perioden dazwischen. Der primäre Studienendpunkt der Studie war die Veränderung der Schwellentemperatur (CTT) und Schwellenzeit (CSTT). Sekundäre Studienendpunkte waren Veränderungen der Quaddel- und Erythemgröße und des Juckreizes nach Kältetest sowie die Verträglichkeit von Bilastin und die Veränderungen der Mastzell-Mediatoren (IL-6, IL-8, TNFα ) bei der Mikrodialyse. Ergebnisse: 20mg Bilastin reduzierten hoch signifikant (P<0,0001) die CTT. Zusätzlich steigerte die Dosiserhöhung auf 80 mg die Effektivität signifikant (P<0,04) gegenüber den niedrigeren Dosen. In dieser Dosierung waren 12 von 20 Probanden asymptomatisch und nur einer war therapierefraktär. Bilastin führte ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion von CSTT (P<0,0001) and Pruritus (P=0,001). Allerdings zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Dosen. Die Konzentrationen von Histamin, IL-6 und IL-8 1-3 Stunden nach CST waren unter Dosiserhöhung auf 80 mg Bilastin signifikant reduziert (P<0,05). Eine Behandlung mit Bilastin wurde gut vertragen, und die Dosissteigerung führte nicht zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen wie Sedierung. Schlussfolgerung: Bilastin hat effektiv die klinischen Symptome bei KKU- Patienten reduziert. Up-Dosing von Bilastin steigert seine Effektivität ohne sedierende Nebenwirkungen zu zeigen und unterstützt somit die aktuellen Leitlinien zur Therapie der Urtikaria.

Background: Cold contact urticaria (CCU) is characterized by itchy wheal and flare responses due to the release of histamine and other pro-inflammatory mediators after exposure to cold. The treatment of choice in CCU are non- sedating H1 antihistamines. If patients cannot be sufficiently controlled with standard dosages, the current EAACI/GA2LEN/EDF/WAO-guideline for the management of urticaria recommends high-dose H1 blockers up to 4 times the standard dose. Objective: Aim of the study is to assess the effects of a standard 20 mg dose and up-dosing to 40 and 80 mg of bilastine in reducing the symptoms of CCU and inflammatory mediator release following cold challenge. Methods: Twenty patients with CCU were included in this randomized, crossover, double-blind, placebo-controlled 12-week study. They received placebo, 20, 40 or 80mg of bilastine daily each for 7 days with 14-day washout periods. The primary readout was change in critical temperature thresholds (CTT) and critical stimulation time thresholds (CSTT). Secondary readouts were changes in size of wheal and erythema, pruritus, levels of histamine, IL-6, IL-8 and TNFα collected by skin microdialysis and safety and tolerability of bilastine. Results: Bilastine 20 mg was highly effective (P<0.0001) in reducing CTT. Up- dosing to 80 mg significantly (P<0.04) increased its effectiveness. At this dose 12/20 patients were symptom free and only one was refractory to treatment. Bilastine was also effective in reducing CSTT (P<0.0001) and pruritus (P=0.001) but there were no significant differences between doses. Microdialysis levels of histamine, IL-6 and IL-8 assessed 1-3 hours after cold challenge were significantly (P<0.05) decreased following up-dosing with 80 mg bilastine. Bilastine treatment was well-tolerated without evidence of increased sedation with dose escalation. Conclusions: Bilastine was effective in reducing the clinical symptoms of CCU patients. Increased efficacy of bilastine with fourfold up-dosing was without sedation and supports urticaria treatment guidelines.