Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Synthese von eingen Arylazoamidoximen, Arylazoamidinen, 1-Amidino-2-arylhydrazinen und N-Hydroxyguanidinen und deren Testung auf NO-Donor- und damit Blutdrucksenkende und Thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften. Als in vitro-Testmodelle wurden ein modifizierter Born-Test zur Untersuchung der Kollageninduzierten Thrombozytenaggregationshemmung, chemische NO- Freisetzungstests und Umsetzungen mit NO-Synthasen genutzt. Als in vivo- Testmodelle wurde ein Laser-Thrombose-Modell, bei dem die laserinduzierte Thrombusbildung an den Mesenterialgefäßen männlicher Wista-Ratten bestimmt wurde und ein Blutdruckmodell genutzt, bei dem die Blutdrucksenkung am Rattenschwanz von spontan hypertensiven Ratten nach einmaliger oraler Gabe gemessen wurde. Arylazoamidoxime zeigten sowohl in in vitro- als auch in in vivo-Tests signifikante Umsetzungen. Sie scheinen als mäßige NO-Donoren und NO-Synthase-Aktivatoren zu wirken. Außerdem wurde die metabolische Reduktion der Arylazoamidoxime mit Hilfe verschiedener Cytochrom P450 enthaltender Enzymquellen bestimmt. Die Reduktion zu Arylazoamidinen konnte für alle getesteten Arylazoamidoxime bestätigt werden. Arylazoamidine zeigten eine gute in vitro Thrombusbildungshemmung, mäßige in vitro NO-Donor-Eigenschaften und NO-Synthase-hemmende Eigenschaften. Ihre in vivo-Umsetzungen zeigen starke Blutdrucksenkungen und gute in vivo-Thrombusbildungshemmungen. Eine zentrale a2-Rezeptor-Aktivierung wird als Wirkmechanismus diskutiert. 1-Amidino-2-arylhydrazine zeigen keine in vitro-Ergebnisse aber gute in vivo- Ergebnisse. Eine in vivo-Oxidation zu Arylazoamidinen wird diskutiert. 4-Chlorphenyl-N-hydroxyguanidin zeigt deutliche NO-Donor-Eigenschaften.
This thesis deals with the synthesis of a few arylazoamidoximes, arylazoamidines, 1-amidino-2-arylhydrazines und N-hydroxyguanidines and their testing on NO-donor-properties which would cause blood pressure reduction and platelet aggregation inhibition. The in vitro inhibition of platelet aggregation was tested with a modified Born test. Furthermore chemical and enzymatical in vitro NO-release tests were carried out. In vivo properties were tested using a laser thrombosis model for in vivo inhibition of laser induced thrombosis formation in mesenterial vessels of male Wista rats and a blood pressure model. In this test the blood pressure reduction of hypertensive rats was measured at the rat tail after a single oral administration. Arylazoamidoximes showed significant results in in vitro and in vivo tests. They seem to be moderate NO-donors and NO-synthase activators. Moreover the metabolic reduction of arylazoamidoximes with cytochrome P450 enzymes was tested. The reduction to arylazoamidines can be confirmed for all tested arylazoamidoximes. Arylazoamidines show a good in vitro inhibition of platelet aggregation, moderate in vitro NO-donor properties and NO-synthase inhibiting properties. Very good blood pressure reducing properties and good in vivo thrombosis inhibition properties were found. The mode of action for these in vivo results seems to be a central a2-receptor-activation. 1-amidino-2-arylhydrazines do not show any in vitro-reactions but they show good in vivo results. These in vivo results could be explained by an in vivo- oxidation to arylazoamidines. 4-Chlor-N-hydroxyguanidine shows significant in vitro-NO-donor properties.
