dc.contributor.author
Jumar, Agnes
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:07:30Z
dc.date.available
2012-11-27T12:33:23.978Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11496
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15694
dc.description.abstract
Endogene Katecholamine sind in erheblichem Maße an der Tonusregulation der
glatten Gefäßmus-kulatur beteiligt. Dabei kommt der Perfusion der
Koronararterien insuffizienter Herzen mit verkürzter Diastolendauer vor dem
Hintergrund der myokardialen Pathophysiologie besondere Bedeutung zu. Die für
die Tonusregulation der Gefäßmuskulatur mitverantwortlichen α- und
β-Adrenorezeptoren werden abhängig von der Adrenalin- (A) und Noradrenalin
(NA)- Konzentration unterschiedlich aktiviert. Die für Arteriolen typische
α-Adrenorezeptor (AR)-vermittelte, konstrik-torische Reaktion auf NA wird von
einer β-AR-vermittelten, hauptsächlich von A hervorgerufenen, dilatativen
Wirkung unterschieden. Dass Koronararterien eine von den Arteriolen anderer
Organe verschiedene Affinität von A und NA am AR zeigen, wurde in früheren
Studien mittels Rezepto-rantagonisierung und Radioligandenbindung
festgestellt. Der bei Herzinsuffizienz erhöhten Plas-makonzentration endogener
Katecholamine wurde durch die verwendeten niedrigen Ruhe-
Katecholaminkonzentrationen jedoch nicht Rechung getragen. Ebenso lassen die
Arbeiten eine Untersuchung des Katecholamineinflusses ohne vorherige
Applikation von Rezeptorantagonisten vermissen. Die vorliegende Arbeit liefert
erstmals eine umfassende Analyse der katecholamin-vermittelten Tonusregulation
mit/ ohne Rezeptorantagonisierung in Koronararterien NYHA IV-
herzinsuffizienter Patienten ohne Applikation unphysiologischer
Referenzsubstanzen und unter Berücksichtigung der vaskulär relevanten
Vormedikation. An intakten Koronararterien aus explantierten Herzen von 19
Patienten wurde die Tonus-entwicklung mit einem induktiven Kraftaufnehmer und
das intrazelluläre Membranpotential mit Mikroelektroden in Abhängigkeit
steigender Katecholaminkonzentrationen bestimmt. Es folgte die Messung der
intrazellulären Konzentration der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP mittels
ELISA. Tonus- und Potentialänderungen wurden in einem
Katecholaminkonzentrationsbereich von 10-8 bis 10-3 mol/L untersucht. Um die
selektive AR-vermittelte Wirkung von A und NA zu eruieren, wurde einigen
Messreihen der unspezifische α-AR-Antagonist Phentolamin (10-7 mol/L), anderen
der unspezifische β-AR-Antagonist Propranolol (10-7 mol/L) zugesetzt. Ein
weiterer Ansatz enthielt beide Antagonisten. Die Untersuchungen in Krebslösung
ergaben einen signifikanten Tonusanstieg der Koronararterien von Patienten in
der Altersgruppe über 40 Jahre im Vergleich zu Patienten im Alter zwischen 30
und 39 Jahren. Mit selektiven β1-AR-Antagonisten therapierte Patienten zeigten
in der Kontrollmessung in Krebslösung einen niedrigeren Basaltonus als
Patienten, die mit nichtselektiven β-AR-Blockern behandelt worden waren.
Koronararterien von drei mit Phosphodiesterasehemmern therapierten Patienten
wiesen einen erhöhten Tonus in Krebslösung auf. Eine Therapie mit
Katecholaminen ergab keinen signifikanten Einfluss auf den basalen Gefäßtonus.
Unter Adrenalin zeigte sich eine biphasische Dosiswirkungskurve, die im
gesamten Konzentrations-bereich von 10-8 bis 10-3 mol/L sowohl eine
signifikante Tonusminderung mit Hyperpolarisation als auch bei 10-3 mol/L eine
hohe cAMP- und cGMP-Konzentration aufwies. Die geringste Relaxation fand sich
bei 2,8 • 10-5 mol/L. NA bewirkte ebenfalls einen biphasischen Kurvenverlauf,
mit einer geringen Relaxation bei 10-8 und 10-7 mol/L und einer stärkeren
Dilatation bei 10-3 mol/L. Diese gingen mit einer signifikanten
Hyperpolarisation im entsprechenden Konzentrationsbereich und einem
signifikanten cAMP- und cGMP-Anstieg bei 10-3 mol/L einher. Mittels Fit für
bisigmoidale Kinetiken konnten für A und NA niedrigere Erregungsschwellenwerte
am β-AR ermittelt werden als am α-AR. Selbst bei kombinierter A- und NA-
Freisetzung würde im gesamten Konzentrations-bereich von 10-8 bis 10-3 mol/L
eine Vasodilatation resultieren, die bei 1,42 • 10-5 mol/L ein Minimum
aufwiese [43]. Zusätzlich zur flussabhängigen Dilatation (ΔT = -0,253 g)
könnte der koronare Vasotonus durch Variation der Katecholaminkonzentration um
weitere 25 – 150 % reduziert werden [43]. Die Applikation von 10-7 mol/L
Phentolamin führte bei 10-3 mol/L A zu einer Tonusabnahme, die zu-sammen mit
einer signifikanten Hyperpolarisation auf eine β-AR-vermittelte Dilatation
hinweist. Unter NA in Kombination mit PH wurde eine Tonuszunahme festgestellt.
Die Gabe von 10-7 mol/L Propranolol hatte sowohl für A als auch NA einen
signifikanten Tonusanstieg in Kombination mit signifikanter Depolarisation und
cAMP- und cGMP-Konzentrationsminderung zur Folge. Dabei zeigte sich unter 10-5
mol/L A ein Maximum mit einem Tonusanstieg von +0,558; unter NA von +0,554 g.
Messreihen, die im Ansatz lediglich die Blockersubstanzen in Krebslösung
enthielten, zeigten bei beiden AR-Antagonisten eine ausgeprägte, jedoch nicht
signifikante Tonusabnahme. Die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP wiesen eine
signifikante Konzentrationsminderung auf. Inwieweit diese das Korrelat einer
intrinsischen AR-Wirkung darstellt, bleibt zukünftigen Studien vorbehalten.
Die vorliegende Arbeit bestätigt den für A an Arteriolen bekannten, β-AR-
vermittelten, dilatativen Einfluss an Koronararterien des Menschen aus
Herztransplantationen. Der erstmals beschriebene dilatative Einfluss von 10-3
mol/L NA könnte eine pathophysiologische Kompensation in vivo bei der mit
schwerer Herzinsuffizienz einhergehenden verkürzten Diastolendauer zur
Aufrechterhaltung einer ausreichenden Koronarperfusion darstellen. Ein solcher
protektiver Effekt hätte bei reiflicher Risiko-Nutzen-Abwägung möglicher Weise
Konsequenzen für den bisher zurückhaltenden Einsatz von A und NA bei
terminaler Herzinsuffizienz im Überbrückungszeitraum bis zur
Herztransplantation. Ergänzend unterstützt die unter Propranolol gezeigte
Umkehr des dilatativen Effektes bei 10-8 bis 10-3 mol/L NA in eine ausgeprägte
Vasokonstriktion die ohnehin kritische Sicht auf eine Therapie mit
nicht-β1-selektiven Rezeptorantagonisten bei terminaler Herzinsuffizienz.
de
dc.description.abstract
Endogenous catecholamines are strongly involved in the regulation of coronary
smooth muscle tone. Due to shortened diastole coronary tone regulation is
especially important in cardiac insufficiency. Detailed data to the effect of
epinephrine (E) and norepinephrine (NE) on α- and β-receptors of human
coronary arteries are largely missing. There is a lack of experiments without
primary activation of signal transduction cascades and without application of
α- and β-blockers. Concerning aspects of performance adaptation, CAD/MI and
cardiac insufficiency, such results are indispensable both for prediction and
therapy. Isometric tension, intracellularly recorded membrane potential and
cAMP-cGMP were measured in segments of 19 coronaries from heart
transplantations. Tone and membrane potential were recorded in catecholamine
concentrations from 10-8 to 10-3 mol/L. To determine the selective
adrenoreceptor-dependend impact of E and NE data were recorded after
application of unspecific α-adrenoreceptor antagonist Phentolamine ( 10-7
mol/L) and unspecific β-adrenoreceptor antagonist Propranolol (10-7 mol/L). E
caused vasodilatation with a biphasic course of wall tension in the entire
concentration range 10-8 to 10-3 mol/L. The minimum relaxation appeared at 2.8
• 10-5 mol/L. NE also showed a biphasic course with a weak relaxation at 10-8
and 10-7 mol/L and a strong relaxation at 10-3 mol/L. Curve shapes were fitted
with the bisigmoidal kinetic equation T = a1Sn/(1 + aSn) – b1Sm/(1 + bSm).
Concerning the β-receptor, threshold excitation was lower both for E and NE
compared to the α-receptor. Relaxation was preceded by hyperpolarization,
contraction by depolarization. With combined sympathetic E/NE release, a
marked coronary dilatation resulted over the entire concentration range
between 10-8 and 10-3 mol/L, with a relative minimum at 1.42 • 10-5 mol/L
[43]. In addition to flow-dependent dilatation (ΔT = -0.253) coronary tone can
be lowered by further 25-150 % through variation in the catecholamine
concentration [43]. Application of Phentolamine (10-7 mol/L) caused decreased
vessel tone and hyperpolarization, indicating a β-adrenoreceptor mediated
dilatation. Coronary tone increased under NE in combination with Phentolamine.
Propranolol caused depolarization and cAMP and cGMP concentrations to decrease
in both E and NE. Under 10-5 mol/L E and NE showed maximal tone with +0,558
and +0,554 g. The β-adrenoreceptor mediated dilatatory impact on arteriols
showed to also have importance in human coronary arteries from heart
transplantations. The primarily described dilatatory effect of 10-3 mol/L NE
could be a pathophysiological in vivo compensation to maintain coronary
perfusion in the situation of shortened diastole in heart insufficiency. This
protective effect could possibly have impact on patient treatment with heart
insufficiency with E and NE until cardiac transplantation is performed.
Propranolol converted NE dilatation to vasoconstriction in the concentration
range from 10-8 to 10-3 mol/L. This is likely to be a further critical aspect
of non-β1-selective receptorantagonism in terminal heart insufficiency.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
coronary arteries
dc.subject
adrenoreceptor
dc.subject
norepinephrine
dc.subject
cardiac insufficiency
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Wirkung von Katecholaminen auf die Koronararterien des Menschen
dc.contributor.contact
agnes.jumar@googlemail.com
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. G. Siegel
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. H. Hahmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. habil. M. Hanefeld
dc.date.accepted
2012-11-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000039786-3
dc.title.translated
The effect of catecholamines in human coronary arteries
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000039786
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000012339
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access